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哌啶酮衍生物作為一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛地應(yīng)用于很多藥物分子結(jié)構(gòu)中。4-哌啶酮是一種具有代表性的哌啶酮衍生物，其結(jié)構(gòu)上的羰基、鄰位的亞甲基以及氮取代可以發(fā)生許多有機(jī)反應(yīng)，因而被廣泛地應(yīng)用于各種藥物分子的設(shè)計(jì)合成中。1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽中文別名：1-苯甲基-4-氧-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽，英文名稱：Methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate hydrochloride，CAS號(hào)：939-01-3，分子式：C14H18ClNO3，分子量：283.751，沸點(diǎn)：366ºC at 760mmHg，熔點(diǎn)：185 °C (dec.)(lit.)。
以 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽合成反應(yīng)式
試劑：3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基、碳酸二甲酯，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300~400 目），青島海洋化工廠；其他所有試劑均為市售分析純。
儀器：AV300 型核磁共振儀（CDCl 3 為溶劑，TM S 為內(nèi)標(biāo)），德國(guó) Bruker 公司；Ultim a GlobalSpectrom eter型質(zhì)譜儀（ESI源），美國(guó) W aters公司；RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SH B-Ш循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司。
在 100 mL 的三口瓶中加入 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基 2.8 g（10 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（40 mL）和碳酸二甲酯2.0 g （11 mmol），攪拌均勻后，在 100 ℃條件下反應(yīng) 9 小時(shí)，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，體系中加入 60 mL 飽和食鹽水稀釋，再加入乙酸乙酯（3×100 m L）萃取，合并有機(jī)相，再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干，粗品再經(jīng)過(guò)硅膠柱層析進(jìn)一步分離純化（ V 石油醚 / V 乙酸乙酯 = 5/1），得到1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮，產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，室溫滴加稀鹽酸溶液，有固體析出，過(guò)濾，得1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽。
3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應(yīng)制備目標(biāo)化合物1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，兩種原料的用量比例，即物料比對(duì)反應(yīng)具有重要影響。當(dāng)固定反應(yīng)溫度 100 ℃，反應(yīng)時(shí)間 10 小時(shí)，物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響，發(fā)現(xiàn)物料比 n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）∶n（碳酸二甲酯）= 1.0∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率僅為 57.2% ，考慮到原料的價(jià)格，所以選擇碳酸二甲酯過(guò)量。當(dāng) n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1 時(shí)，收率達(dá)到 75.0 % ，繼續(xù)增加碳酸二甲酯的量到 1.2∶1 時(shí)，收率沒(méi)有明顯變化。當(dāng)碳酸二甲酯比例增加至1.3∶1時(shí)，收率略有降低。所以，確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1。
3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應(yīng)制備目標(biāo)1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；當(dāng)固定反應(yīng)溫度為 100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為 10 小時(shí)，研究反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，當(dāng)反應(yīng)溶劑為甲苯/四氫呋喃時(shí)，產(chǎn)物收率僅為 28.5% 和 26.8% ，主要可能是因?yàn)樗麄兙鶠榉琴|(zhì)子性非極性溶劑，所以碳酸二甲酯的溶解度較低，反應(yīng)較慢，當(dāng)反應(yīng)溶劑為乙腈時(shí)，產(chǎn)物收率為 55.2% ，當(dāng)反應(yīng)溶劑為 DME時(shí)，產(chǎn)物收率略有增加為 68.6% ，當(dāng)反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)到 75% ，所以，確定最佳反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。
3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應(yīng)制備目標(biāo)1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間固定為 10小時(shí)時(shí)，研究反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響，當(dāng)反應(yīng)在 90 ℃下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物收率僅為 61.5%，當(dāng)溫度升高到 100 ℃進(jìn)行時(shí)，收率升高到 75.0% ， 繼續(xù)升高溫度，到達(dá) 110 及 120 ℃時(shí)，收率反而有所降低，所以，確定最佳反應(yīng)溫度為 100 ℃。
3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應(yīng)制備目標(biāo)1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1，反應(yīng)溫度 100 ℃時(shí)，通過(guò)研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響發(fā)現(xiàn)，反應(yīng) 7小時(shí)時(shí)，產(chǎn)物收率僅為52.4% ，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至 9小時(shí)時(shí)，產(chǎn)物收率可提高至76.8% ，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直到 10小時(shí)時(shí)，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯的變化。所以，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為 9小時(shí)。
本研究以 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯為原料，經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成得到目標(biāo)1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1 H NM R 和 ESI-M S 進(jìn)行確證。并進(jìn)一步對(duì)影響產(chǎn)物收率的因素進(jìn)行了考察，確定了最佳反應(yīng)條件為：物料比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；反應(yīng)溫度 100 ℃；反應(yīng)時(shí)間 9小時(shí)。在最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率為 76.8% 。該方法具有操作簡(jiǎn)單、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為N取代-4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路。
[1]朱占海,王新海.Ｎ-甲基-４-哌啶酮的合成［J］.當(dāng)代化工.2012，41（8）：776-777.