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39537-23-0 / 丙谷二肽的作用與制備

概述[1]

谷氨酰胺(Glutamine,Gln)化學名為2-氨基-4-氨甲酰基丁酸,是人體的一種條件必需氨基酸,具有維持體內酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結構和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強免疫反應等作用。Gln溶解度低,在水溶液中不穩定,在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨,故復方氨基酸溶液中均不含Gln,Gln常與丙氨酸(Alanine,Ala)結合生成丙氨酰谷胺酰胺(丙谷二肽)(Alanyl-glutamine,Ala-Gln(丙谷二肽))供臨床使用。游離的Gln溶解度為35g/L,Ala-Gln(丙谷二肽)溶解度為568g/L,且Ala-Gln(丙谷二肽)在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨。Ala-Gln(丙谷二肽)臨床應用廣泛,其使用量在醫療機構的腸外營養藥物中始終位列前位。隨著Ala-Gln(丙谷二肽)的廣泛應用,其使用方法的不規范影響了療效且增加了藥品不良反應發生率。

作用 [2]

本品用于腸外營養中氨基酸的補充。當接受腸外營養的病人,可出現體內谷氨酰胺的耗減。本品可在體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸,為接受腸外營養的病人補充谷氨酰胺。本品輸注入人體后迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酸。分解釋放的氨基酸可作為營養物質各自儲存在身體的相應部位,并隨機體的需要進行代謝。藥物原形的半衰期為2.4~3.8分鐘,晚期腎功能不全患者的半衰期延長為4.2分鐘。當輸液量保持恒定不變時,隨尿液排泄的原形藥物低于5%。用于腸外營養支持中氨基酸溶液的補充,適用于需要補充谷氨酰胺的病人,包括處于分解代謝和高代謝狀況的患者。

藥動學[1]

Ala-Gln(丙谷二肽)分子式為C8H15N3O4,分子質量為217.22,為白色或類白色疏松塊狀物,進入機體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln,半衰期約為3.8min,僅微量的AlaGln(占攝入量的1%~2%)隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln(丙谷二肽)的二肽酶,但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln(丙谷二肽)的清除不受影響,腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln(丙谷二肽)的清除明顯減緩,可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln(丙谷二肽)最重要的器官,可使大部分Ala-Gln(丙谷二肽)被分解為Ala和Gln,供其他組織器官利用。

制備[5]

一種丙谷二肽的制備方法,所述制備方法的步驟具體如下:

丙谷二肽的作用與制備

1)氯代-Boc-丙氨酸的制備:將Boc-丙氨酸18.9g,加入到反應瓶中,然后加入氯化亞砜17.9g,然后加入N,N-二甲基甲酰胺0.7g,在75℃~85℃下攪拌5h,然后冷卻至40~50℃,控溫45~55℃減壓濃縮至無餾分,得到油狀物直接用于下一步反應;

2)Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺的制備:將N-羥基琥珀酰亞胺13.8g,用90ml丙酮溶解,然后加入三乙胺50.5g,冰水浴的條件下將氯代-Boc-丙氨酸0.1mol用40ml丙酮溶解后滴加到上述體系中,加完后室溫反應4h,然后向反應體系中加入400g純化水,會析出大量固體,抽濾,濾餅用純化水淋洗,50℃鼓風干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺;

3)Boc-丙谷二肽的制備:向反應瓶中加入谷氨酰胺10.2g和7mL水,然后加入10g氨水,攪拌至澄清,然后加入10ml乙醇,在攪拌條件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺的體系,滴加結束后繼續室溫反應2h;然后向體系中緩慢滴加2M鹽酸,調節pH至2~3,攪拌1h,析出大量晶體后抽濾,烘干,得到白色固體;

4)丙谷二肽的制備:脫去叔丁氧羰基。脫去叔丁氧羰基的具備過程為:向裝有Boc-丙谷二肽19.0g,的反應瓶中,加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸,室溫反應5h,然后加入甲基叔丁基醚50ml,析出固體,抽濾,干燥得到固體丙谷二肽。

主要參考資料

[1] 丙谷二肽(丙谷二肽)的臨床應用進展

[2] 實用藥物手冊

[3] 新編臨床藥物學

[4] CN201611264255.4一種丙谷二肽(丙谷二肽)的制備方法

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