39537-23-0 / 丙氨酰谷氨酰胺的相關(guān)介紹

【背景及概述】^{【1】【2】【3】}

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化學(xué)名為2-氨基-4-氨甲酰基丁酸，是人體的一種條件必需氨基酸，具有維持體內(nèi)酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結(jié)構(gòu)和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強(qiáng)免疫反應(yīng)等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不穩(wěn)定，在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，故復(fù)方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常與丙氨酸（Alanine，Ala）結(jié)合生成丙氨酰谷胺酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）供臨床使用。游離的Gln溶解度為35 g/L，Ala-Gln溶解度為568 g/L，且Ala-Gln在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨 。Ala-Gln臨床應(yīng)用廣泛，其使用量在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的腸外營養(yǎng)藥物中始終位列前位。谷氨酰胺(Gln)是一種可保護(hù)腸黏膜，減少炎癥因子釋放，增強(qiáng)免疫力的氨基酸。當(dāng)機(jī)體處于感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體合成的 Gln 不足以維持正常需求，此時(shí)就需要及時(shí)補(bǔ)充 Gln。Gln 的水溶性差，長期儲存影響其穩(wěn)定性，不利于機(jī)體吸收利用。為了改善 Gln 的水溶性，通過合成的丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)作為 Gln 的供體，使其得以在臨床上廣泛應(yīng)用。但若對無營養(yǎng)不足或無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，可能導(dǎo)致感染性并發(fā)癥的增加,也會加重患者經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

谷氨酰胺(Gln)是腸道必需氨基酸 ,是腸粘膜細(xì)胞氧化的重要燃料 。腸粘膜缺乏Gln 將嚴(yán)重?fù)p傷腸屏障功能, 創(chuàng)傷性休克及化療應(yīng)激可加重?fù)p害,導(dǎo)致腸粘膜萎縮 ,腸道細(xì)菌移位, 甚至促發(fā)膿毒癥和多器官功能不全(MODS)[ 1]。但 Gln 性質(zhì)不穩(wěn)定, 不能耐高溫消毒, 因此 , 一般氨基酸制劑不含Gln。Ala-Gln 為 Gln 代謝前體, 溶解度高 ,性質(zhì)較Gln 穩(wěn)定 ,能耐受熱滅菌 ,在體內(nèi)數(shù)分鐘即分解出Gln,能部分補(bǔ)償腸道所需 Gln, 減少嚴(yán)重創(chuàng)傷及腹腔注射化療藥物 5-氟尿嘧啶(5-FU)引發(fā)的小腸粘膜形態(tài)功能改變, 細(xì)菌移位 ,降低膿毒癥的發(fā)生率 ,是 Gln 的理想替代物。臨床上用于需要營養(yǎng)支持但又不能經(jīng)腸營養(yǎng)的手術(shù)患者術(shù)前營養(yǎng)及為腹腔注射化療藥物提供胃腸外營養(yǎng)。

【其他名稱】

脂肪乳注射液、脂肪乳注射液(C14～C24)。

【制劑規(guī)格】

1. 注射用丙氨酰谷氨酰胺：109，209。

2.丙氨酰谷氨酰胺注射液：50ml：109；100ml：209。六、脂肪乳制劑長鏈脂肪乳Long Chain Fat Emulsion

【藥理作用】

持的患者均可能出現(xiàn)體內(nèi)谷氨酰胺的耗減，本藥可在體內(nèi)分解為谷氨酰胺和丙氨酸，從而滿足這些患者對谷氨酰胺的需求。 靜脈給藥后，本藥在體內(nèi)迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酸(這一過程可能僅在細(xì)胞外發(fā)生)。分解釋放的氨基酸可作為營養(yǎng)物質(zhì)各自儲存在身體的相應(yīng)部位，并隨機(jī)體的需要進(jìn)行代謝。當(dāng)輸液量恒定不變時(shí)，低于5％的藥物以原型隨尿液排泄，藥物原型的半衰期為2.4—3.8分鐘，晚期腎功能不全患者的半衰期延長為4.2分鐘。

【藥物相互作用】

尚未發(fā)現(xiàn)本藥與其他藥物間的相互作用。

【藥物動力學(xué)】^【2】

Ala-Gln分子式為C 8 H 15 N 3 O 4 ，分子質(zhì)量為217.22，為白色或類白色疏松塊狀物，進(jìn)入機(jī)體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln，半衰期約為3.8 min，僅微量的Ala-Gln（占攝入量的1％～2％）隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶，但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除不受影響，腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除明顯減緩，可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln最重要的器官，可使大部分Ala-Gln被分解為Ala和Gln，供其他組織器官利用 。

【適應(yīng)證】^【4】

作為腸外營養(yǎng)中氨基酸溶液的補(bǔ)充，適用于需補(bǔ)充谷氨酰胺的患者，包括處于分解代謝和高代謝狀況的患者。用于必需脂肪酸缺乏及需補(bǔ)充能量的患者，如胃腸外營養(yǎng)、腎功能損害、限制蛋白質(zhì)攝人但又需要大量熱量、腫瘤患者等。

【用法用量】^【4】

劑量應(yīng)根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。腸外營養(yǎng)時(shí)，1日供給氨基酸的最大劑量為29／kg(包括本藥供給的丙氨酸和谷氨酰胺量在內(nèi))，經(jīng)本藥供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20％。

靜脈滴注：

1.1 H 0.3～0.4g／kg。1日最大劑量為0.4g／kg。

2．加入載體溶液時(shí)的用量調(diào)整：當(dāng)氨基酸需要量為1日1.5g／kg時(shí)，其中0.39氨基酸由本藥提供，1.2g氨基酸由載體溶液提供；當(dāng)氨基酸需要量為1日2g／kg時(shí)，其中0．4g氨基酸由本藥提供，1．6g氨基酸由載體溶液提供。滴速根據(jù)載體溶液而定，但不應(yīng)超過每小時(shí)0．1 g／kg。

【不良反應(yīng)】^【5】

輸液速度過快時(shí)，可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等，應(yīng)立即停藥。

【注意事項(xiàng)】

1．慎用：尚無可靠參考文獻(xiàn)。

2．孕婦、哺乳婦女、兒童用藥的臨床資料不足，不推薦使用。

3．用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和酸堿平衡。對代償性肝功能不全患者，建議定期監(jiān)測肝功能。

【制備方法】^【3】

（1）L-谷氨酰胺于室溫下加入水 , 甲苯冷至0 ～5℃, 加入 NaOH, 攪拌, 溶解谷氨酰胺 。保持0～5℃。于上述溶液中分別滴加含有4)2-氯丙酰氯的無水甲苯溶液和NaOH 溶液, 2 小時(shí)內(nèi)加完 , 維持pH≈10。在0～5℃攪拌1小時(shí), 通過液相分離除去甲苯 。在室溫下加入 NaCl 于水相中至飽和。滴加濃鹽酸,調(diào)節(jié) pH 至 1.0, 所得溶液室溫放置 1小時(shí) ,濾出生成的晶體,減壓干燥, 得N-(2-氯丙酰基)谷氨酰胺 mp :148℃(分解)。

（2）N-(2-氯)丙酰基谷氨酰胺,氨水 ,于室溫下混合, 將此反應(yīng)液放入高壓釜中升溫至 60℃, 內(nèi)壓達(dá) 2kg/cm反應(yīng) 8 小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫 , 減壓濃縮 , 加入水于殘留物中。在室溫下 , 將甲醇于1小時(shí)內(nèi)滴入上述水溶液中, 混勻放置2小時(shí) ,有沉淀析出 ,抽濾得結(jié)晶粗品。

（3）將粗品丙氨酰-谷氨酰胺溶于水中,加0.6g活性炭,混合物在室溫下攪拌10分鐘 ,過濾,除去活性炭 。于30℃加入甲醇于濾液中,加入晶種,混合液放置 2 小時(shí)。再于 30℃1 小時(shí)內(nèi)加入甲醇,攪拌2小時(shí), 抽濾析出的結(jié)晶,減壓干燥, 得產(chǎn)品, 收率 88%, mp:216℃(分解)。薄層色譜(TLC)為單一斑點(diǎn)(硅膠G板 ,冰HAc∶正丁醇∶水 2∶2∶1,茚三酮顯色)。氨基酸分析,Ala∶Gln 1∶1.01,MS(m/z):218(M+1),130(gln+1,base peak),高壓液相色譜分析純度為98.94%

【參考文獻(xiàn)】

[1]許夏燕,李惠珍,王振興,鄭燕麗,曹偉靈.我院丙氨酰谷氨酰胺的合理用藥分析及對策探討[J].今日藥學(xué),2016,26(11):805-809.

[2]周健,司繼剛.丙氨酰谷氨酰胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國藥房,2016,27(26):3739-3741.

[3]肖湘,覃軍,王祥智.丙氨酰-谷氨酰胺的簡便有效合成[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2002(03):332-333

[4]遲延青，姬勝利，張淑秀，高淑華主編,最新臨床用藥必備,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2010.01,第941頁

[5]張瑤華 李端主編 徐世淞 阮正幗副主編,中國常用藥品集,上海交通大學(xué)出版社,2006年06月第1版,第1010頁