39891-13-9 / (6-氯-吡啶3-基)乙酸的合成方法和應用

背景及概述^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸是一種含氮雜環類脂肪酸。含氮雜環類脂肪酸在藥物合成研究中發揮著重要作用，如已經用作藥物的布洛芬，吲哚乙酸等。

制備^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸的合成方法，包括以下步驟：

S1：取8.72mmol2-氯-5-氯甲基吡啶催化劑以及溶劑DMF加入反應釜；

S2：通入二氧化碳，使釜內壓力為3MPa，調節反應在40℃進行15小時。

S3：在反應釜中加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，旋轉蒸發除去液體，進一步真空干燥，得到(6-氯-吡啶3-基)乙酸。所述催化劑包括鋅粉和氯化鋰，氯甲基雜環化合物與鋅粉，氯化鋰加入反應釜的摩爾比為1:3:3，每mmol2-氯-5-氯甲基吡啶中加入2.8～2.9ml溶劑DMF。

應用^[2]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸可用于制備具有下述結構的二酰基甘油酰基轉移酶2（DGAT2）的抑制劑。

DGAT2在肝臟和脂肪中是高度表達的，并且與DGAT1不同，其表現出敏銳的對DAG的底物特異性。在嚙齒動物中刪除DGAT2基因導致宮內生長缺陷、嚴重的脂血癥、受損的皮膚屏障功能、以及出生后早期死亡(earlypost-nataldeath)。由于DGAT2損失所導致的致命性，我們對DGAT2的生理學作用的許多理解源自在代謝疾病的嚙齒動物模型中用反義寡核苷酸(ASO)進行的研究。在該環境中，肝臟DGAT2的抑制導致血漿脂蛋白譜的改善(總膽固醇和TAG降低)和肝脂質負擔的降低，伴隨著改善的胰島素敏感性和全身葡萄糖控制。盡管還未完全闡明作為這些觀察結果的基礎的分子機制，但明確的是，DGAT2的抑制導致參與脂肪生成(lipogensis)的多種編碼蛋白的基因(包括固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP1c)和硬脂酰CoA-去飽和酶1(SCD1))的表達下調。同時，誘導氧化途徑，如通過諸如肉毒堿棕櫚酰轉移酶1(CPT1)的基因的表達增加所證實的。這些變化的凈結果是降低肝DAG和TAG脂質的水平，這轉而導致肝臟中胰島素應答性的改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDLTAG分泌受到抑制，并且降低循環膽固醇水平。最后，抑制血漿載脂蛋白B(APOB)水平，這可能歸因于用于新合成的APOB蛋白的脂化的TAG供給降低。DGAT2抑制對血糖控制和血漿膽固醇譜(profile)二者的有益作用證明，該靶標在治療代謝疾病中可能是有價值的。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810091049.0含氮雜環脂肪酸的合成方法

[2]PCTInt.Appl.,2021133035,01Jul2021