39906-04-2/2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶可用作醫(yī)藥合成中間體，如制備莫索尼定。莫索尼定是應(yīng)用廣泛的抗高血壓藥物。近幾年來，國際市場對莫索尼啶中間體的需求量越來越大，正以每年20%的速度遞增。

制備^[1-2]

方法1：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶制備如下：

（1）于丙二酸二乙酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20～60℃（例20℃、40℃、60℃）進行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）將2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的鹽酸作用下，與乙脒鹽酸鹽環(huán)合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶；

（3）對步驟（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進行氯化，氯化溫度控制在30～80℃（例30℃、55℃、80℃）；

（4）采用雷尼鎳氫化還原制備的2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。

方法2：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶制備如下：

1）制備5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(式III化合物，其中R是CH3；和R1是H)

向在MeOH(9mL)中的實施例10的N-(4,6-二羥基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(1.8g)添加6MHCl(7.2mL)，并將反應(yīng)混合物在氬氣下在50℃下攪拌15h。將所得懸浮液冷卻至20℃，并在此溫度下攪拌30min。將懸浮液過濾，并將固體用冷MeOH(2×2mL)洗滌，得到5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(1.21g)，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：2.38(s，3H)。

2）制備2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式II化合物，其中R是H；X是氯；和R1是H)

在密封管中引入步驟1）的5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(500mg)和POCl3(2.5mL)，并將該系統(tǒng)用氬氣吹掃和在110℃下攪拌20h。將混合物冷卻至RT，并傾倒至(5mL)冰上。添加CH2Cl2(5mL)，并將pH用8MNaOH調(diào)節(jié)至8。將層分離，并將水層用CH2Cl2(1.5mL)萃取。將組合的有機層用H2O(2×2.5mL)洗滌，并在減壓下蒸發(fā)，得到2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(129mg，26％產(chǎn)率)，為棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：6.00-5.62(bs，2H)，2.40(s，3H)。

主要參考資料

[1] (CN102850331)一種化合物的制備方法

[2] (CN104520278) 三唑并嘧啶碳核苷的中間體的制備方法