399580-55-3/4-甲氧甲基哌啶的應用

背景

4-甲氧甲基哌啶是一種有機合成中間體和醫藥中間體可用于實驗室研發過程和化工醫藥合成過程中。

制備^[1]

步驟1

4-羥甲基哌啶的制備：在室溫下，向28.2g（696.6mmol）LiAlH₄的800mL的THF懸浮液中小心地加入30g（232.2mmol）的4-羧基哌啶（異哌啶甲酸，Aldrich），并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在2小時內向反應混合物中緩慢加入30mL H₂O，然后加入30mL 15％NaOH溶液和30mL H₂O。將混合物用乙醚稀釋，過濾，并將固體用乙酸乙酯研磨數次。濃縮合并的有機部分，得到標題化合物。

第2步

1-叔丁氧基羰基-4-羥甲基哌啶的制備：

向22.2g（193mmol）4-羥甲基哌啶在100mL CH₂Cl₂和75mL 15％NaOH水溶液中的攪拌混合物中加入63g溶液（在2小時內，在50毫升CH₂Cl₂中加入289毫摩爾(BOC)₂O）。攪拌30分鐘后，將反應混合物的有機層用15％NaOH水溶液和飽和溶液洗滌，用MgSO₄干燥，過濾并濃縮濾液。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 19：1，然后4：1）純化殘余物，得到標題化合物。

第3步

1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的制備:

向0.1g（0.46mmol）1-叔丁氧基羰基-4-羥甲基哌啶和0.1mL（1.6mmol）碘甲烷的2.5mL DMF中的溶液中加入0.022g（0.92mmol）NaH（80％在礦物油中的分散體）。2小時后，向反應混合物中加入10mL H₂O，用乙醚萃取。將合并的有機級分用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO₄干燥，過濾并濃縮濾液。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 4：1）純化殘余物，得到標題化合物。

第4步

4-甲氧基甲基哌啶的制備：

在室溫下向0.093g（0.4mmol）1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的4mL CH₂Cl₂溶液中加入1mL三氟甲磺酸并將混合物攪拌2小時。向反應混合物中加入20mL飽和K₂ CO₃溶液，用CH₂Cl₂萃取。將合并的有機層用MgSO₄干燥，過濾，濃縮濾液，得到標題化合物，其無需進一步純化即可使用4-甲氧基甲基哌啶

應用^[1]

4-甲氧甲基哌啶可用于制備趨化因子受體活性的調節劑：

通用/典型方法：參考1-（2,4-二氯芐基）-3-（S）-（4-戊基哌啶基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的制備：在室溫下，至0.235g（0.69mmol）3（R）-甲酰基-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷，0.3mL（1.7mmol）二異丙基乙胺和0.127g（0.83mmol）4-戊基-1-基哌啶3mL CH₂Cl₂中的溶液向其中分幾小部分加入0.295g（??1.4mmol）三乙酰氧基硼氫化鈉，并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。

向反應中加入5mL飽和NaHCO₃溶液，并將混合物用CH₂Cl₂萃取。將合并的有機級分用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO₄干燥，過濾并將濾液濃縮。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯，4：1）純化殘余物，得到標題化合物。1-（2,4-二氯苯基）-3-（S） -（4-（甲氧基甲基）哌啶基甲基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的合成參考上述方法。

主要參考資料

[1]PCT Int. Appl., 2001064216, 07 Sep 2001