3998-90-1 / 2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的應用

背景及概述^[1][2]

2-氯-6-甲基異煙酸甲酯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入2-氯-6-甲基異煙酸甲酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。

應用

2-氯-6-甲基異煙酸甲酯可用作醫(yī)藥化工合成中間體，如發(fā)生如下反應

具體步驟為：向250mL烘箱干燥的燒瓶中加入NiCl 2（PPh 3）2（4.70g；6.486mmol）、活化的Zn粉（2.12g；32.43mmol）和四乙基碘化銨（5.56g；21.62mmol），將N 2引入燒瓶中，滴液漏斗連接到燒瓶上并脫氣，通過滴液漏斗將乙腈（50mL）加入到燒瓶中，放入設定在50℃的水浴中并攪拌30分鐘。將6，6-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶-4，4'-羧酸二甲酯（4.0g；21.62mmol）溶于脫氣的干燥乙腈（50mL）中，并轉移至滴液漏斗中，確保存在通過整個實驗裝置的惰性氣氛。然后將該溶液在50℃下快速加入到攪拌的金屬催化劑懸浮液中，并攪拌24小時。第二天，將黑色懸浮液冷卻至室溫，通過硅藻土床過濾，并加入到EDTA二鈉水溶液（2當量；150mL）中并攪拌。向該水溶液中加入氯仿（150mL），劇烈攪拌懸浮液30分鐘，然后停止攪拌，使懸浮液分離成含有EDTA-Ni絡合物和紅色有機層的藍色水層，含有粗目標聯(lián)吡啶化合物。分離有機層，水層用另外50mL氯仿萃取。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到深紅色固體。三苯基膦是

通過用兩倍體積的己烷（75mL）洗滌從該粗產物中除去。通過過濾分離固體，最后通過用三份50mL的2-甲基-3-戊酮洗滌來純化以除去三苯基氧化膦，得到淺橙色固體（1.8g；57.8％）。

制備^[4]

2-氯-6-甲基異煙酸甲酯的制備如下：

具體步驟如下：

步驟1：將干燥的乙醇（300mL）轉移至配有CaCl2干燥管的雙頸燒瓶中，干燥N2沖洗，3小時內分批加入金屬鈉（6.75g，0.285mol），磁力攪拌并在燒瓶，保持惰性氣氛。將草酸二乙酯（34mL，0.25mol）與無水丙酮（18.5ml，0.25mol）混合，滴加到乙醇鈉溶液中，同時劇烈攪拌。將稠漿料在室溫下在氮氣下攪拌3小時。然后加入氰基乙酰胺（21.0g；0.25mol），將漿液在80℃下攪拌6小時。觀察到混合物從黃色變?yōu)榱脸壬良t色。除去過量的乙醇，將干燥的橙棕色固體溶于75mL沸騰的蒸餾水中，加入冰醋酸至pH4.7-4.9。蓋上熱溶液并放入冰箱中。過濾分離橙色沉淀，用冰水洗滌并真空干燥。產量：33.4g（66％）。通過ESI-MS確認產物的特性。

步驟2：將步驟1中制備的氰基酯（15.0g，72.8mmol）加入到裝有磁力攪拌的250mL燒瓶中，并加入140mL 6N HCl。將溶液在溫和回流下攪拌24小時。將熱溶液倒在250克碎冰上并放入冰箱中。通過過濾分離沉淀的米色固體，用冰水洗滌，并在真空下干燥。

步驟3：向攪拌的POCl ₃溶液（30ml，321mmol）中加入7.0g步驟2中制備的羧酸，將該溶液在回流下攪拌18小時。此后，在減壓下除去過量的POCl ₃，將黑色油狀殘余物置于碎冰浴中，緩慢加入干燥的甲醇（60mL），同時在浴中劇烈旋轉燒瓶，加入甲醇后觀察到劇烈的放熱反應。完全加入甲醇后，將燒瓶密封并在室溫下攪拌24小時，通過加入固體NaHCO 3中和燒瓶內容物，并在乙酸乙酯和水（各100ml）之間分層。除去有機層，水層用另一部分乙酸乙酯（50mL）萃取。合并有機層，并用活性炭處理并在室溫下攪拌1小時。通過硅藻土過濾黑色溶液除去碳。將澄清溶液干燥并蒸發(fā)，得到淺棕色半固體，將其通過溶解在熱石油醚中純化，從棕色油狀殘余物中傾析出石油醚，形成并蒸發(fā)乙醚，得到白色固體2-氯-6-甲基異煙酸甲酯。

主要參考資料

[1] WO2012153253.AROMATIC COMPOUNDS AND METAL COMPLEXES THEREOF