4027-57-0/3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制備方法

背景及概述^[1]

3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯是一種醫藥中間體，可由草酸二乙酯、丙酮和水合肼通過兩步制備得到。3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈。1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是勞拉替尼(PF-06463922)的關鍵中間體，勞拉替尼是美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制劑，該藥物2014年進入臨床試驗，用于肺癌的治療，主要針對第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥和第二代ALK抑制劑色瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)耐藥的非小細胞肺癌患者。

制備^[1]

(1)2-羥基-4-氧代-2,3-戊烯酸乙酯的鈉鹽的合成

于500ml的三頸瓶加入無水乙醇300.0ml，將處理好的金屬鈉5.77g(0.251mol)加入無水乙醇中，常溫下反應。待鈉全部溶解，降溫至0℃，將草酸二乙酯30.8ml(0.228mol)與丙酮16.9ml(0.228mol)的混合溶液慢慢滴加到醇鈉中，保持溫度為0℃，滴加完畢，0℃反應3.5h。反應后處理，抽濾，干燥，得到淡黃色固體38.37g。收率93.5％。ESI-MS(m/z)：181.0[M+H]⁺，213.1[M+Na]⁺，361.0[2M+H]⁺，383.0[2M+Na]⁺。

(2)3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的合成

于100ml三頸瓶中加入乙酸27.9ml，20-25℃下慢慢滴加水合肼12.4ml(0.256mol)，滴加完畢降溫至10℃，將2-羥基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的鈉鹽38.37g(0.213mol)分批加入到反應液中，控溫在20-25℃，加完后撤掉降溫，利用反應放熱將2-羥基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的鈉鹽溶解，但保持溫度在35℃以下，待2-羥基-4-氧代-2，3-戊烯酸乙酯的鈉鹽全部溶解后，35℃反應3h。反應后處理，降溫至室溫，加入水40.0ml，固體碳酸鈉調節pH為7，析出白色固體，抽濾，干燥，得到白色固體30.08g。收率91.3％。ESI-MS(m/z)：154.9[M+H]⁺，176.9[M+Na]⁺，308.8[2M+H]^+.。

主要參考資料

[1] [中國發明] CN201811099792.7 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈的合成方法