41340-25-4/依托度酸的說明書

背景及概述^[1][2]

依托度酸(etodolac，商品名Ultradol，Lodine)是在70年代中期由Humber研究開發的吡喃糖羧酸家族非甾體類抗炎藥物NSAIDs，早期研究表明依托度酸是一種有效的非甾體類抗炎藥物，鎮痛抗炎作用強。臨床上廣泛用于術后疼痛的治療，緩解類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎(OA)的癥狀，延緩關節炎所引起的骨病理改變。由于該藥安全性高，很少有此類藥物常見的胃腸道不良反應和腎功能損害，許多文獻推薦該藥作為一線藥物。

鑒于依托度酸結構中存在一不對稱中心，通常是以消旋物混合體( 50∶50)給藥。早期對依托度酸的色譜學分析只提供消旋物的藥物動力學數據，而不能反映不同對映體的立體選擇性藥物動力學特性。

隨著立體選擇性色譜分離分析方法的建立，發現依托度酸作為一種手性藥物，具有藥理活性的消旋體絕對構型為S-(+)-依托度酸，而R-(-) -依托度酸幾乎無活性，并且兩者在血漿及滑液中濃度、表觀分布容積、蛋白結合情況、代謝均有很大不同。由于其結構中存在手性中心，對該藥更好地分離檢測方法仍在積極探索之中。近年來的研究對依托度酸的作用機制和代謝有了進一步的發現。

制劑^[3]

羅丁，緩釋片，400 mg，惠氏一百宮制藥。依特，薄膜衣片，200 mg，12片/盒，

用法用量^[3]

po，200 mg，bid，需要較高劑量時可600 mg/d。對急性疼痛推薦劑量為每次200 mg，按需要每隔6～12 h給藥一次。

應用^[3]

用于類風濕性關節炎、骨關節炎及輕至重度疼痛。

藥理作用^[1]

1.抗炎、鎮痛、解熱作用　

對依托度酸、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、吡羅昔康、萘普生、酮洛芬、阿司匹林7種N SAIDs進行抗炎、鎮痛、解熱作用的比較。其抗炎活性評價采用角叉菜誘導大鼠足水腫模型及佐劑性關節炎模型，鎮痛作用觀察藥物抑制醋酸誘導小鼠扭體反應的效果，布氏酵母菌誘導大鼠炎性劇痛和發熱可同時作為鎮痛和解熱指標解熱作用依托度酸的最低有效劑量(MED)為1mg /kg，萘普生、吲哚美辛、酮洛芬也為1 mg /kg。

2.對關節炎大鼠骨病理學的作用　

利用放射學技術和組織病理學改變評價依托度酸對關節炎大鼠骨病理學的長期效果，并與萘普生、布洛芬進行比較。與對照組相比，3種藥物均可增加佐劑性關節炎大鼠體重，注射佐劑的后足體積增加。在頭28 d 內，依托度酸對后足體積減小的作用顯著優于萘普生，在實驗全程均優于布洛芬。

3.對前列腺素的作用　

依托度酸對生理情況下胃黏膜和腎臟產生的前列腺素(PG)無明顯影響，而對炎癥部位產生的PG有很強作用。給大鼠和RA患者長期用依托度酸有效抗炎劑量：大鼠每天3 mg /kg，人每天600 mg。他發現胃黏膜PGE2 和前列環素水平不受影響，而阿司匹林、萘普生、吡羅昔康在抗炎劑量即可顯著降低胃PG水平。對依托度酸對O A患者滑液中PG、細胞因子的作用進行研究，結果發現依托度酸在炎癥局部的作用有利有弊，依托度酸可顯著降低炎癥因子PG和IL-6水平，但升高同樣是炎癥因子的腫瘤壞死因子( TN F-α)水平。

藥代動力學^[1]

1.吸收　

依托度酸口服吸收良好，在健康志愿者中1～2 h( t max )達到最大血藥濃度( cmax )，消除半衰期( T1/2 ) 7 h。依托度酸吸收過程存在腸肝循環，使得藥時曲線出現雙峰。給4名志愿者服用[14 C ]標記的依托度酸200 mg，測得cmax 9.5～22mg /L，這可能是由于個體間存在首過代謝的差異。但因缺少合適的商用靜脈內劑型，至今無法直接評價該藥在人體的絕對生物利用度。

2.分布

1）分布容積：口服給藥依托度酸的平均表觀分布容積( Vd /F ) 為0.3～0.5 L/kg，比其他N SAIDs高。S-依托度酸的平均Vd /F 值比R -依托度酸高出7～8倍，S -依托度酸的廣泛分布與其治療有關。

2）蛋白質結合：人血清中依托度酸的蛋白結合廣泛，在血清藥物濃度6～33 mg /L范圍內，未結合依托度酸占0.66%～1.04%，在此范圍內，依托度酸蛋白結合程度與其濃度無關。RA患者反復給藥后，依托度酸在血清中的結合較滑液中多，且R -依托度酸的結合高于S -依托度酸。依托度酸與人血清白蛋白(HSA)的結合有立體選擇性，R -和S -依托度酸主要在HAS的位點Ⅱ相互作用，在生理條件下，R 也與位點Ⅰ結合。在競爭物濃度很高的情況下，R-或S-依托度酸可置換其對映體的結合。S-與HAS的結合較R -牢固。

3）在滑液中的分布　

NSAIDs 首先作用于滑液，依托度酸的立體選擇性在血漿和滑液中表現不同。R -依托度酸在兩液中的結合程度相同，S-依托度酸在滑液中的濃度比血清中高1.7倍。由于S-依托度酸表現主要的藥理活性，它在作用位點濃度高于其對映體。還發現滑液中出現相當數量的葡萄糖醛酸苷依托度酸，可能是由于炎癥過程改變了滑膜通透性，使得血漿中高濃度的依托度酸得以穿過滑膜進入滑液。

3. 代謝與排泄　

依托度酸幾乎完全代謝，代謝產物包括葡萄糖醛酸苷依托度酸，羥基取代依托度酸(包括6-羥依托度酸、7-羥依托度酸、8-( 1’ -羥乙基) -依托度酸)，4-酰脲-依托度酸，主要經尿排泄。

每一對映體且有25%以結合物形式排出，尚有少數由膽汁排出。S-依托度酸的代謝率高于R -依托度酸，但兩者代謝成氧化物和酯型葡萄糖醛酸苷結合物的比例沒有不同。依托度酸在肝功能損害(CCl4誘導)和腎功能損害(醋酸雙氧鈾誘導)大鼠的消除顯著延緩，且因分布容積減少可長時間維持高水平藥物濃度。依托度酸消旋物在對照組與CCl4 組的膽汁排泄無明顯不同，這可說明CCl4 損傷大鼠仍保存肝葡萄糖醛酸轉移酶活性。

4.特殊人群的藥物動力學　

老年病人占需要使用NSAIDs治療病人的比例日益上升。對老年RA、OA患者及老年非關節炎患者的研究數據表明，年齡對依托度酸藥物動力學無明顯影響，老年人和青年人對該藥均有相當好的耐受性，且老年病人中依托度酸引起胃腸道不良反應事件發生率不比年輕人群高，因此依托度酸可作為老年病人的一線選擇。膽囊切除術后病人對依托度酸吸收延遲，tmax>4 h，而一般個體tmax < 2 h，可能由于術后胃腸道蠕動減慢、使用阿片類止痛藥、缺乏運動都可引起吸收延遲。

由于依托度酸藥物動力學-藥效之間存在良好的相關關系，因此臨床上了解定量藥物動力學參數顯得非常重要。

不良反應^[3]

偶見皮疹、濕疹、瘙癢、紅斑等過敏癥狀；胃腸道可見惡心、腹瀉、上腹疼痛、胃灼熱、消化不良、腹脹、腹痛、胃腸痙攣、便秘、嘔吐；中樞神經和其他系統可見頭痛、頭暈、倦睡、失眠、神經質、焦慮、抑郁、全身不適、疲勞、虛弱、尿頻、心悸、水腫或耳鳴。罕見ALT、AST、BUN上升，血紅蛋白、白細胞、紅細胞、血小板減少。

注意事項^[3]

孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性尚未確定，應慎用。妊娠初始3個月的婦女不宜應用。對本品過敏者、對阿司匹林以及其他NSAIDs過敏的患者、活動性消化性潰瘍患者禁用。對有消化道病史包括消化性潰瘍者應嚴密監護，當出現消化道潰瘍時應立即停藥。本品對血小板雖無直接作用，但抑制前列腺素生物合成在某種程度上干擾血小板功能，應仔細觀察血小板功能。肝、腎功能不全者可干擾藥物消除，故應觀察可能出現的副作用，并根據需要調整藥物劑量。

藥物相互作用^[1]

抗酸藥可減少cmax至少20%，但不影響其生物利用度。苯巴比妥顯著降低活性S-對映體( 24% )和無活性R-對映體( 26% )的AU C值，并使葡萄糖醛酸苷S -依托度酸從尿中的排出增加。苯巴比妥還可引導肝非給合型代謝，從而增加依托度酸的清除率。依托度酸可能引起華法林、環孢霉素、地高辛、鋰和甲氨喋呤血漿藥物濃度的升高，建議不與上述藥物合用。

制備^[2]

以生產氯霉素原料對硝基乙苯時產生的大量副產物鄰硝基乙苯為原料，先還原得鄰乙基苯胺，然后經重氮化、亞硫酸鈉還原得鄰乙基苯肼鹽酸鹽，再與2，3-二氫呋喃反應得7-乙基色醇，不經分離，直接與3-氧代戊酸甲酯縮合成環、水解制得標題化合物.各步反應的最佳反應條件(反應溫度，反應時間，摩爾收率) 分別為，硝基還原：回流，3 h，96.2 %；重氮化：0 ℃，0.5 h；重氮鹽還原：70 ～75 ℃，3 h，(兩步收率) 92.5 %；合成7-乙基色醇：回流，3 h；制備依托度酸甲酯：0 ℃，1.5h，(兩步) 63.0 %；酯水解：回流，2.5 h，95.0%。

主要參考資料

[1] 手性非甾體類抗炎新藥依托度酸

[2] 依托度酸的合成工藝

[3] 最新藥物手冊