41340-36-7 / 7-乙基色氨醇的制備及應用

背景及概述^[1][2]

7-乙基色氨醇，是制備吲哚類非甾體消炎鎮痛藥依托度酸的原料。依托度酸，其化學名稱為1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸 (1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid)，用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及術后疼痛，鎮痛作用較強。依托度酸甲酯(1，8-二乙基-1，3，4，9- 四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中間體，它一般可以由7-乙基色氨醇與3-氧代戊酸甲酯制得(見US6,006,741)。其反應如下：

制備^[2]

一種微波促進的7-乙基色醇連續合成方法，所述合成方法采用管式連續流反應器；所述管式連續流反應器由依次連接的反應盤管(材質為聚四氟乙烯)、冷卻管、收集裝置組成；所述反應盤管設于微波反應儀的多模微波諧振腔內，所述多模微波諧振腔通過波導管與微波功率源(包括高壓變壓器、磁控管)連接；

所述的合成方法為：

(1)將苯肼鹽酸鹽(I)溶于水/乙二醇體積比1：4～6的混合溶劑中，得到苯肼溶液； 將4-羥基丁醛(II)溶于水/乙二醇體積比1：4～6的混合溶劑中中，得到醛溶液；

所述苯肼溶液中，苯肼鹽酸鹽(I)的濃度為0.05～5mmol/mL，優選0.1～1.0mmol/ mL；

所述醛溶液中，4-羥基丁醛(II)的濃度為0.05～5mmol/mL，優選0.1～1.0mmol/ mL；

(2)將步驟(1)配制的苯肼溶液、醛溶液以等濃度各自通過第一、第二計量泵混合打入反應盤管中，混合液在反應盤管中的停留時間為1～20min(優選1～4min)，反應溫度 120～200℃，之后流出反應盤管經0～20℃冷卻管進入收集裝置進行后處理，得到產物7-乙基色醇(III)；

應用 ^[1]

CN200710015592.4提供一種改進的依托度酸甲酯的制備方法，收率高， 質量好，三廢少，生產成本低，適合工業化生產。

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入70.0克(含量 79.3％W/W，0.2935摩爾)7-乙基色氨醇，120毫升無水甲醇，360毫升苯和45.8克3- 氧代戊酸甲酯，攪拌下降溫至0～-5℃，滴加86克濃硫酸，保持0～-5℃攪拌反應1小 時。

步驟B：反應畢，靜止分層，將酸層分出，酸相用甲苯萃取一次，合并有機相，用 碳酸鈉水溶液中和。有機相減壓蒸餾至干。用甲醇重結晶得88克(收率99.55％)依托度酸甲酯。Mp＝129.5～131℃

主要參考資料

[1] CN200710015592.4依托度酸甲酯的制備方法

[2] CN201710669158.1 一種微波促進的7?乙基色醇連續合成方法