41354-29-4 / 鹽酸賽庚啶的合成和制劑

背景及概述^[1]

鹽酸賽庚啶為抗過敏藥，對(duì)抗體內(nèi)組胺對(duì)血管、支氣管平滑肌的作用，從而消除過敏癥狀。鹽酸賽庚啶可用于蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢等過敏反應(yīng)。由口服后經(jīng)胃腸黏膜吸收，約30～60min內(nèi)起效，2～3h達(dá)藥峰濃度，可維持療效6～8h。

鹽酸賽庚啶可用于蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢等，療效良好。另外可用于鼻炎、偏頭痛、支氣管哮喘等。對(duì)庫(kù)欣病、肢端肥大癥也有一定療效。用于納爾遜綜合癥（Nelson綜合征）、神經(jīng)性厭食、各種過敏性疾病等。近年有報(bào)道鹽酸賽庚啶治療黑棘皮病取得良好效果。主要用于蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎，如眼瞼接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎。

制劑^{[2] [4]}

一、片劑

按照2000片投料：

配方：

鹽酸賽庚啶 4g

二水磷酸氫鈣 33g

乳糖 114g

玉米淀粉 46g

聚維酮K30 10g

硬脂酸鎂 3g

制備工藝：

（1）將鹽酸賽庚啶和填充劑二水磷酸氫鈣、乳糖、玉米淀粉混合均勻；

（2）向步驟（1）中加入適量的聚維酮K30制成軟材；

（3）將軟材過20目篩進(jìn)行濕整粒；

（4）將濕顆粒干燥至含水量4%以下；

（5）將干顆粒過20目篩進(jìn)行干整粒；

（6）向步驟（5）中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻；

（7）將顆粒壓制成片劑。

二、乳膏劑

批號(hào)20080201

鹽酸賽庚啶 55.5g

薄荷微丸 200g

硬脂酸 825g

單硬脂酸甘油酯 515g

三乙醇胺 100g

白凡士林 720g

甘油 720g

尼泊金乙酯 10g

香精 10ml

純化水 7500g

1000支

制備方法：

1.薄荷微丸的制備：

(1)采用20～40目的單硬脂酸甘油酯，作為骨架丸芯材料；

(2)稱取與單硬脂酸甘油酯丸芯重量相等的薄荷，并溶解于50％藥用乙醇水溶液中，配制成濃度為20％的薄荷漿液；

(3)將單硬脂酸甘油酯丸芯置于包衣造粒機(jī)內(nèi)，將(2)通過壓縮空氣(壓力0.2MPa)制成霧化漿液，保持藥丸溫度25℃～30℃，噴漿轉(zhuǎn)速60rpm，連續(xù)包衣，制成直徑為0.5～1.0mm微丸，薄荷含量為50％；

(4)將(3)在包衣造粒機(jī)內(nèi)25℃～30℃干燥；

(5)將(4)的微丸用5％羥丙基甲基纖維素(HPMC)與淀粉混懸液為保護(hù)層材料，配方如下：75％乙醇為溶劑，HPMC濃度為5％；加入HPMC溶液1/2重量的淀粉并攪拌均勻，成為HPMC、淀粉混懸液。具體比例為5％羥丙基甲基纖維素：75％乙醇：淀粉為2：1.9：1。在包衣造粒機(jī)內(nèi)藥丸溫度25℃～30℃，噴漿轉(zhuǎn)速80rpm，連續(xù)包衣，包裹保護(hù)層，增重0.5％～1％。

2.乳膏劑的制備：

(1)取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林置反應(yīng)鍋內(nèi)加熱至80℃，使之熔融并于80℃保溫，作為油相；

(2)取三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、純化水加熱溶解，80℃保溫，作為水相；

(3)在攪拌下，將油相緩緩加入水相中，乳化成為基質(zhì)，并于75℃時(shí)將鹽酸賽庚啶原料加入基質(zhì)中，繼續(xù)攪拌40分鐘，并降溫至40℃時(shí)加入薄荷微丸，攪拌30分鐘，并于40℃保溫；

(4)取樣檢驗(yàn)合格后分裝，制成本發(fā)明產(chǎn)品。裝量為10g/支。

制備^[3]

專利US3014911公開了利用1-甲基-4-氯哌啶和鎂在四氫呋喃中反應(yīng)生成1-甲基-4-氯哌啶氯化鎂，再與二苯并[a,e]環(huán)庚三烯-5-酮反應(yīng)生成1-甲基-4-(5-羥基-5-二苯并[a,e]環(huán)庚三烯基)哌啶，期間使用甲苯萃取，乙醇水溶液結(jié)晶分離純化出1-甲基-4-(5-羥基-5-二苯并[a,e]環(huán)庚三烯基)哌啶，后用冰醋酸和氯化氫氣體及醋酸酐處理1-甲基-4-(5-羥基-5-二苯并[a,e]環(huán)庚三烯基)哌啶使其脫水生成1-甲基-4-(5H二苯并[a,e]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶，再用水、氫氧化鈉、甲苯、氯化氫氣體處理1-甲基-4-(5H二苯并[a,e]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶得到鹽酸賽庚啶，同時(shí)還公開了對(duì)鹽酸賽庚啶進(jìn)行提純的操作為：將鹽酸鹽溶于水并調(diào)節(jié)溶液pH為堿性后用甲苯進(jìn)行萃取再用硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸發(fā)除去苯并減壓得到純度為97％的鹽酸鹽。

藥理作用^[1]

本品可與組織中釋放出來(lái)的組胺競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，從而阻止過敏反應(yīng)的發(fā)作，解除組胺的致痙和充血作用。

適應(yīng)癥^[1]

用于過敏性疾病，如蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢。

注意事項(xiàng)^[1]

1.服藥期間不得駕駛機(jī)、車、船、從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器。 2.服用本品期間不得飲酒或含有酒精的飲料。 3.老年人及2歲以下小兒慎用。 4.兒童用量請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。 5.如服用過量或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)。 6.對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。 7.本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。 8.請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。 9.兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。 10.如正在使用其他藥品，使用本品前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

藥物相互作用^[1]

1.不宜與乙醇合用，可增加其鎮(zhèn)靜作用。 2.不宜與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用。 3.與吩噻嗪藥物（如氯丙嗪等）合用可增加室性心律失常的危險(xiǎn)性，嚴(yán)重者可致尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。 4.如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

參考文獻(xiàn)

[1] 鹽酸賽庚啶片說(shuō)明書

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201711364975.2 一種鹽酸賽庚啶片劑及其制備方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201910692485.8 一種鹽酸賽庚啶的制備方法

[4] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200810202611.9 一種鹽酸賽庚啶乳膏劑及其制備方法