41859-67-0 / 苯扎貝特的藥理作用

概述^[1]

甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)是一種異族性甘油三酯蛋白合成或降解障礙。指血中的甘油三酯以乳糜微粒和前β-脂蛋白中含量最高，它與動脈粥樣硬化的形成有很大的的關(guān)系。甘油三酯的升高與冠心病的發(fā)生有著重要的意義。對于此類疾病，市場上的苯扎貝特類藥物具有很好的治療效果。扎貝特氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，主要用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥。

藥理作用^[2]

本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥。其降血脂作用有兩種機(jī)制，一是本品增高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，促進(jìn)極低密度脂蛋白的分解代謝，使血甘油三酯的水平降低。其次是本品使極低密度脂蛋白的分泌減少。本品降低血低密度脂蛋白和膽固醇，可能通過加強(qiáng)對受體結(jié)合的低密度脂蛋白的清除。本品降低血甘油三酯的作用比降低血膽固醇作用強(qiáng)，也使高密度脂蛋白升高。此外本品尚可降低血纖維蛋白原。

藥物相互作用^[2]

本品能增加降糖藥的作用，其余同益多酯。

制備^[3]

苯扎貝特合成工藝：

1）4-羥基-β-硝基苯乙烯的制備

稱取對羥基苯甲醛91.5g和醋酸胺37.5g放入在500mL的四口燒瓶中，量取硝基甲烷81mL和冰乙酸225mL，也放入四口燒瓶。升至118±2℃之間，回流反應(yīng)2h。回流后，用自來水降溫至25℃左右，保溫30min。將冷卻好的反應(yīng)液滴入盛有200mL冰水的1000mL的四口燒瓶中，快速攪拌。控制冰水溶液的溫度不超過5℃。滴完后，在5℃左右攪拌15min。抽濾，濾餅再用20mL/次的冰水洗滌3次，抽干，得到濕的4-羥基-β-硝基苯乙烯粗品。用乙醇-水精制得4-羥基-β-硝基苯乙烯精品。

2）酪胺的制備

稱取4-羥基-β-硝基苯乙烯25g和80g乙醇，投入2000mL的四口燒瓶中，攪拌溶解。當(dāng)完全溶解后，同時緩慢滴加濃鹽酸895g。控制瓶內(nèi)溫度始終在25℃左右，滴完后，加水500mL，攪拌緩慢加熱溫度升至85±2℃。此時，75g鋅粉分次加入，每次間隔15min。鋅粉加完后，回流反應(yīng)4h。將反應(yīng)液降至25℃左右，滴加液堿進(jìn)行中和。保持反應(yīng)液的pH=8左右。過濾反應(yīng)液，濾液用正丁醇提取，提取液進(jìn)行減壓濃縮。當(dāng)回收150g正丁醇后，停止?jié)饪s，降溫至5℃時，緩慢攪拌，保溫30min，料慢慢結(jié)晶析出。抽濾，濾餅用正丁醇10g/次洗滌3次，白色的濾餅在溫度65℃干燥6h，得到白色粉末狀固體酪胺精品。

3）N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺的制備

稱取酪胺24g放入在500mL的四口燒瓶中，量取硝基甲烷162mL(g)也放入四口燒瓶中。在室溫下攪拌溶解15min。溶解后，滴加4-氯苯甲酰氯在1.5～2h內(nèi)，保溫攪拌30min。在45～60min之間加熱升至98～100℃之間，回流反應(yīng)2h。降溫至5℃左右，保溫攪拌30min。將冷卻好的反應(yīng)液滴入盛有400mL冰水的1000mL的四口燒瓶中，邊滴邊進(jìn)行快速攪拌。反應(yīng)液滴完后攪拌15min。用稀鹽酸酸化，當(dāng)溶液的pH值=6時，攪拌抽濾，濾餅用水150g、90g的10%碳酸氫鈉溶液充分洗滌后，在80℃左右干燥8h，得到N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺粗品。用丙酮精制，活性炭脫色得到白色粉末固體即為N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺精品。

4）N-(4-氯苯甲酰)酪胺的制備

稱取N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺30g、量取甲醇300mL以及50g的氫氧化鉀溶液依次放入在500mL的四口燒瓶中。在室溫下攪拌溶解15min。加熱40～45℃之間水解反應(yīng)2.5h。用冷卻水冷至25℃以下，滴加稀鹽酸，中和未反應(yīng)的氫氧化鉀。當(dāng)溶液的pH=7時，攪拌10min后。抽濾，濾餅用水100g、80g的10%碳酸氫鈉溶液洗滌，抽干，75℃干燥6h得到濕的N-(4-氯苯甲酰)酪胺粗品。用丙酮精制，活性炭脫色得到N-(4-氯苯甲酰)酪胺精品。

5）苯扎貝特的制備

稱取N-(4-氯苯甲酰)酪胺27.5g、丙酮480g和4g的TEBA投入1000mL的四口燒瓶中。啟動攪拌，用開冰鹽水冷卻。當(dāng)溫度降至15℃時，加入粉碎好的氫氧化鈉70g，繼續(xù)攪拌45min。加熱溫度在30～35℃之間時，滴加氯仿。控制氯仿滴加速度，確保在5h內(nèi)加完。回流保溫3h。常壓蒸餾回收丙酮。當(dāng)回收到215g丙酮時，冷卻水降溫冷卻至20℃以下，滴加鹽酸，調(diào)pH=3.5～4.0時。抽濾、干燥8h，得到干品(HPLC≥98%)。將干燥好的苯扎貝特粗品整批和丙酮投進(jìn)500mL的四口燒瓶中，在室溫下攪拌10min。用500W的恒溫電熱套對苯扎貝特粗品丙酮溶液進(jìn)行加熱至回流。加入4g活性炭回流脫色15min，過濾。濾渣棄之，濾液緩慢降溫，苯扎貝特慢慢結(jié)晶析出。當(dāng)溶液的溫度降至5℃以下后，緩慢攪拌15min。過濾，濾液回收丙酮下次套用，濾餅用5℃左右的丙酮洗滌2次，抽干。得到的濕品在60℃干燥6h，得到白色粉末固體即為苯扎貝特精品。

主要參考資料

[1] CN201711250933.6一種苯扎貝特片及其制備方法

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] 苯扎貝特的合成研究