41859-67-0 / 苯扎貝特的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)是一種異族性甘油三酯蛋白合成 或降解障礙。指血中的甘油三酯以乳糜微粒和前β-脂蛋白中含量最高，它與動脈粥樣硬化 的形成有很大的的關(guān)系。甘油三酯的升高與冠心病的發(fā)生有著重要的意義，血清甘油三酯 升高的價值比膽固醇為大，心肌梗塞尤為明顯，82％的心肌梗塞者有高甘油三酯血癥，而高 膽固醇者僅有47％。原發(fā)性高脂血癥、肥胖癥，動脈硬化、阻塞性黃疸、糖尿病，極度貧血、腎病綜合癥、胰腺炎、甲狀腺功能減退，長期饑餓及高脂飲食后均可增高。飲酒后可使甘油三 酯假性升高。

高脂血癥主要是指血膽固醇和/或甘油三酯升高高脂血癥是人體脂肪代謝異常的 表現(xiàn)主要分為三類高膽固醇血癥高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥。混合型高脂血癥是高脂血癥的一種臨床類型，它是指血清總膽固醇和甘油三酯的 含量均高，即總膽固醇。對于此類疾病，市場上的苯扎貝特類藥物具有很好的治療效果。

苯扎貝特(bezafibrate)，化學名為2-[ 4-[ 2-[ (4-氯苯甲酰基)氨基] 乙基] 苯氧基] -2-甲基丙酸，是第二代苯氧乙酸類調(diào)脂藥，由德國BoehringerMannheim公司研發(fā)，1979年在西德和瑞士上市，我國于2000年批準生產(chǎn)。大量臨床研究表明，其在降低三酰甘油、升高高密度脂蛋白膽固醇方面效果明顯，主要用于高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和苯扎貝特治療混合性高脂血癥患者，主要血脂參數(shù)達標效果優(yōu)于單藥治療，并且貝特類藥物是過氧化物酶體增生激活受體(PPARs)的配體，PPARs介導的效應(yīng)主要包括脂類代謝、免疫反應(yīng)等，因此，動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、腫瘤以及炎癥性疾病等的發(fā)生、發(fā)展與PPARs有密切關(guān)系，PPARs將極有可能成為這些疾病治療的新靶點。

【適應(yīng)癥】^[3]

苯扎貝特可作為一線降脂藥物，適用于各種原因引起的高脂血癥，尤其適用于高脂血癥合并糖尿病患者。

【規(guī)格】^[3]

片劑：每片200mg；緩釋片：每片400mg。

【用法用量】^[3]

口服：每次200～400 mg，每日3次。血脂降低后減量維持。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

苯扎貝特為纖維酸類降脂藥。苯扎貝特苯扎貝特可降低膽固醇，對膽固醇合成限速酶——甲基羥戊二酰輔酶A還原酶有抑制作用，使膽固醇合成減少；增加低密度脂蛋白分解、代謝，從而使膽固醇降低。還能降低甘油三酯，通過抑制乙酰輔酶A還原酶，使甘油三酯合成減少；活化肝臟的脂蛋白酯酶使甘油三酯清除增加，從而使甘油三酯降低。可提高血清高密度脂蛋白濃度，并通過減輕機體胰島素抵抗使血糖水平輕微下降。

【藥代動力學】^[3]

口服易吸收，T_max為2h，t_1/2為2h，PBP為94%～96%，約有半量以原形從尿中排出，其余代謝產(chǎn)物則由糞便排出。

【不良反應(yīng)】^[4]

苯扎貝特副作用較小，長期應(yīng)用可有胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹脹，偶有皮疹、血沉加快、肝區(qū)疼痛及血清轉(zhuǎn)氨酶升高等。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[6]

苯扎貝特在妊娠期的安全性未確立，故孕婦不推薦使用。苯扎貝特是否分泌進入乳汁不詳，故哺乳期婦女不宜服用。

【兒童用藥】^[6]

兒童服用苯扎貝特的療效及安全性，目前尚無實驗研究加以證實，故不宜應(yīng)用。

【老年用藥】^[6]

老年人應(yīng)根據(jù)肝腎功能狀態(tài)調(diào)節(jié)用藥劑量。如有腎功能不良時，須適當減少苯扎貝特用藥量。

【藥物相互作用】^[6]

1）苯扎貝特可明顯增強口服抗凝藥的作用，與其同用時應(yīng)注意降低口服抗凝藥的劑量，經(jīng)常監(jiān)測凝血酶原時間以調(diào)整抗凝藥劑量。其作用機制尚不確定，可能是因為苯扎貝特能將華法林等從其蛋白結(jié)合位點上替換出來，從而使其作用加強。

2）苯扎貝特與其他高蛋白結(jié)合率的藥物合用時，也可將它們從蛋白結(jié)合位點上替換下來，導致其作用加強，如甲苯磺丁脲及其他磺脲類降糖藥、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治療期間服用上述藥物，則應(yīng)調(diào)整降糖藥及其他藥的劑量。

3）氯貝丁酸衍生物與HMG－CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀等合用治療高脂血癥，將增加兩者嚴重肌肉毒性發(fā)生的危險，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用。

4）苯扎貝特主要經(jīng)腎排泄，在與免疫抑制劑，如環(huán)孢素合用時，可增加后者的血藥濃度和腎毒性，有導致腎功能惡化的危險，應(yīng)減量或停藥。苯扎貝特與其他有腎毒性的藥物合用時也應(yīng)注意。

5）苯扎貝特能增加降糖藥的作用。

【注意事項】^[4]

1.孕婦、哺乳期婦女、嚴重肝腎功能不全者禁用。兒童慎用。

2.用藥期間要定期檢查肝功，如發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高者應(yīng)立即停藥。

【合成】^[1][5]

方法1：對羥基苯甲醛、鹽酸鹽、氯化物、氯仿為主要原料，通過酰化，縮合，等工序合成苯扎貝特：

方法2：以對氯苯甲酰氯和對羥基苯乙胺為原料先合成N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺，再在相轉(zhuǎn)移催化下與丙酮、氯仿于甲苯中縮合得到苯扎貝特：

【主要參考資料】

[1] 吳潔, 固旭, 李東, 丁愛忠, & 戴曉陽. (2010). 降脂藥苯扎貝特合成工藝改進.中國新藥雜志, (4), 311-312.
[2] 操鋮；高煜.一種苯扎貝特片及其制備方法CN201711250933.6，申請日2017-12-01.

[3] 常用新藥手冊.

[4] 全科醫(yī)生藥物手冊.

[5] 苯扎貝特的合成研究.

[6] 苯扎貝特片說明書.