420-16-6 / 三氟化硼乙腈的制備及應用

背景及概述^[1]

三氟化硼絡合物是一種活性很強的催化劑，能夠用于多種有機合成反應中，尤其在頭孢菌素類抗菌藥物合成工藝中，由于引入三氟化硼絡合物，縮短了原有產品的反應時間，是原有產品的收率大大提高。而三氟化硼乙腈絡合物的催化效果更優于三氟化硼乙醚絡合物，因此三氟化硼乙腈絡合物具有跟廣闊的市場前景。

制備^[1]

目前，國內多采用瑩石硼酸法生產三氟化硼氣體，該方法在生產過程中以螢石為反應原料，反應后會產生大量的硫酸鈣固體廢渣，對環境造成非常嚴重的污染，同時用該方法生產，勞動人員的勞動強度大，影響生產人員的身體健康；此外，螢石硼酸法為間歇式反應，產量低。CN201310296394.5提供一種產量高，污染少的三氟化硼乙腈的制備方法。

工藝過程如下：

(1)混酸：以發煙硫酸和硼酸為原料反應生成三氧化二硼；

(2)造氣反應：對氟化反應塔進行預熱，溫度到達250℃時，開始用計量泵輸送混酸溶液進塔，同時開啟氟化氫鋼瓶通入氟化氫進行反應生產三氟化硼氣體，氟化反應的方程式為：

(3)提純：在提純容器內將得到的三氟化硼氣體經硫酸過濾提純；

(4)絡合反應：對乙腈進行預熱待用，預熱溫度為60℃，當產生三氟化硼氣體到達絡合罐時開始加入乙腈進行絡合，絡合好的三氟化硼乙腈絡合物直接流入到成品接收罐中制得成品。

圖1為制備三氟化硼乙腈的工藝流程圖。

本發明的有益效果：用發煙硫酸和硼酸進行反應，生產三氧化二硼，然后三氧化二硼和氟化氫反應生產三氟化硼氣體，安全性高，沒有廢渣，硫酸給磷肥廠二次利用，同時減少員工勞動強度，有利員工身心健康，此外，本發明生產的產品穩定，收率高。

應用 ^[2-4]

一、用于制備頭孢替安鹽酸鹽

頭孢替安鹽酸鹽是第二代注射用抗生素，對革蘭氏陽性菌的作用與頭孢唑林相似，對大腸桿菌、克氏肺炎菌、奇異變形菌、嗜血桿菌有很好的抗菌作用，對檸檬酸桿菌、腸桿菌、吲哚陽性變形菌也有抗菌作用。CN201410650034.5提供一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，通過以下技術方案來實現：以7-ACA、DMMT為原料，以三氟化硼乙腈絡合物為催化劑，以乙腈為反應溶劑進行縮合反應制備得到7-ACMT反應液；該反應液無需分離提純7-ACMT，直接加水、調堿處理后與ATC·HCl進行“一鍋法”酰化反應； 酰化反應液經酸化、有機溶劑萃取分離有機雜質后，加親水性溶劑析出高純度頭孢替安鹽酸鹽。

二、用于制備頭孢哌酮酸

頭孢哌酮酸為第三代頭孢類抗生素，抗菌譜廣，為抗綠膿桿菌的一線藥物。CN201310625115.5提供一種頭孢哌酮酸的制備方法，反應不需要將HO-EPCP制備酰氯，直接加入自制的苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）將HO-EPCP直接與保護好的7-TMCA鹽酸 鹽進行酰化反應，反應步驟簡單、成本低、純度高。

本發明所述的頭孢哌酮酸的制備方法，包括以下步驟：

（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巰基四氮唑為原料，反應制得 7-TMCA鹽酸鹽，再用三甲基氯硅烷將7-TMCA鹽酸鹽進行羧基和氨基的基團保護；

（2）以步驟（1）制得的基團保護好的7-TMCA鹽酸鹽、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯為原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中進行N-酰化反應，得到頭孢哌酮酸。

三、用于7-ACT的合成新工藝

7-ACT又稱7-氨基頭孢三嗪，是合成頭孢曲松鈉的中間體。7-ACT產品質量的優劣 將直接影響最終產品的色級、含量、單雜，總雜等關鍵質量指標參數，因此，7-ACT是影響此類頭孢抗生素成品質量的關鍵。CN201711182027.7提供一種7-ACT的合成新工藝，包括如下步驟：

(1)將乙腈和三氟化硼乙腈絡合物混合后，加入7-ACA和三嗪環，于10℃～20℃下 攪拌反應至液相色譜檢測7-ACA殘留≤0.5％時，視為反應完全；

(2)將反應液降至0～10℃，加入0～10℃純化水，水解；

(3)加入乙酸乙酯萃取后，水層再加入乙酸乙酯二次萃取；

(4)取水層于0～10℃下滴加堿液調pH值至3.4～3.6，滴加過程中控制溫度不超過 10℃，滴畢，在0～10℃下攪拌養晶2h；

(5)過濾，經兩次洗滌后干燥得7-ACT。

主要參考資料

[1] CN201310296394.5 一種三氟化硼乙腈的制備方法

[2] CN201410650034.5 一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法

[3] CN201310625115.5 頭孢哌酮酸的制備方法

[4] CN201711182027.7 7-ACT的合成新工藝