4241-27-4 / 3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮的制備和應用

背景及概述^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮是米力農(Milirinone)的中間體。米力農系1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3,4'二吡啶]-5-甲腈的通用名。米力農是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制劑，于1987年美國上市的第二代雙吡啶類強心藥物，是氨力農的同系物，作用機理相同。強心活性是氨力農的10-30倍，不良反應少，口服和靜注均有效。

制備^[1]

向反應容器中加入46.5g甲醇鈉的950ml的四氫呋喃(THF)溶液，冰浴冷卻至內溫0～5℃，1h內滴加46.5g丙酮和59.6g甲酸乙酯的溶液，滴加完畢撤去冰浴，1h內慢慢升至室溫，減壓濃縮(不超過50℃)。濃縮物轉移到反應容器中，加入67g氰基乙酰胺的400ml水溶液和哌啶乙酸(縮合反應催化劑)，回流2h，冷卻至室溫，用醋酸調節pH＝5左右，室溫靜置過夜，冰浴冷卻45min，抽濾，冰水洗滌3次，真空干燥80℃過夜，制得黃色固體65.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(收率61.0％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.50(brs,1H),8.03(d,1H),6.21(d,1H),2.29(s,3H)。

應用^[1]

3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮合成米力農的方法如下：

步驟一、

向反應容器中加入26.2g3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，36.5gNBS的250ml二氯乙烷溶液，加熱回流18h，冷卻至室溫，過濾，固體用500ml水打漿2h，過濾，水洗，真空干燥得白色固體38.4g化合物3(收率92.3％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.92(brs,1H),8.30(s,1H),2.35(s,3H)。

步驟二、

向反應容器中加入21.3g化合物3、12.9g4-吡啶硼酸、50ml甲苯、50ml2M氫氧化鈉水溶液、2.3g四(三苯基膦)鈀，在氮氣氛圍下回流18h，冷卻至室溫，加入10ml50％氫氧化鈉水溶液，攪拌15min，分出水層，水層用醋酸調節pH＝6左右，析出固體，收率得到白色固體15.3g米力農(收率72.5％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ12.86(brs,1H),8.62(d,2H),8.20(s,1H)7.40(d,2H),2.31(d,3H)。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510383580.1一種合成米力農的新方法【公開】/一種合成米力農的方法【授權】