4270-27-3/6-氯尿嘧啶的應用

背景及概述^[1]

6-氯尿嘧啶是合成苯甲酸阿格列汀的起始原料。阿格列汀是一種有效的口服特異性DPP-Ⅳ抑制劑，能夠高度選擇性的、顯著性的抑制DPP-Ⅳ，延緩胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的滅活，具有很強的靶向特異性；阿格列汀對于Ⅱ型糖尿病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，適宜口服，表現良好耐受性的同時不會引起病人體重的增加，也不會帶來低血糖的風險，對Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，具有臨床意義，逐漸成為目前越來越受歡迎的Ⅱ型糖尿病藥物，其市場需求量越來越大。

應用^[1]

步驟一：起始原料6-氯尿嘧啶的制備，采用丙二酸和N-甲基脲為原料，先環合得到1-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，再與三氯氧磷反應得到目標產物3-甲基-6-氯尿嘧啶；

步驟二：2-((6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯腈的制備，將步驟一中得到的起始原料取10g(68mmol)加入到500mL單口圓底燒瓶中，室溫25℃用100mLN，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，待溶解后攪拌條件下緩慢滴加8.08g(80mmol)三乙胺，滴加完畢后攪拌0.5小時，將13g(66mmol)2-氰基溴芐溶于35mLDMF溶液中并緩慢滴加進反應液中，攪拌條件下反應8h，TLC檢測無原料點后停止反應；將反應液中的N，N-二甲基甲酰胺適量旋干后倒入相當于溶劑體積8倍量的冰水中，冷卻析晶，抽濾得白色固體2，TLC檢測為單一斑點，干燥后稱重；

步驟三：2-[(6-氯-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的制備，將步驟二中制備的白色固體2，取10.0g(38mmol)加入到500mL單口瓶中，室溫25℃用140mLN，N-二甲基甲酰胺溶劑攪拌溶解得到略渾濁溶液，加入7.6g(55mmol)碳酸鉀，持續攪拌15min；將5.8g(46mmol)硫酸二甲酯溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，密閉體系下用恒壓滴液漏斗滴加進反應液；控制滴加速度為1-2滴/s，滴畢室溫下攪拌反應12h，TLC檢測原料點消失停止反應；反應液倒入250mL茄型瓶中適量旋干反應液中的N，N-二甲基甲酰胺溶劑后倒入相當于溶劑體積8倍量的冰水中，冷卻析晶，抽濾得白色固體3，TLC檢測為單一斑點，干燥后稱重；

步驟四：阿格列汀的制備，將步驟三中制備的白色固體3稱重量取3.30g(12mmol)溶解于50mL干燥過的甲醇中，室溫25℃條件下攪拌15min得懸濁液，將反應液緩慢升溫至100℃；加入5gNaHCO3(60mmol)繼續攪拌30min；再加入3-哌啶基鄰苯二甲酰亞胺(2.88g，14.4mmol)攪拌約20min固體溶解，溶液呈黃色，100℃下繼續回流反應2h，砂芯漏斗濾出反應液，將反應液倒入250mL茄型瓶中旋干反應液得棕色固體；用適量甲醇溶解固體并加熱至60℃劇烈攪拌，于0.5h內滴加80％水合肼(1.69g，34.56mmo1)的甲醇(30mL)溶液，滴畢加熱回流攪拌4h，冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸除甲醇，二氯甲烷溶解固體，分別用水、飽和食鹽水萃取合并有機層，經無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除二氯甲烷，得淡黃色粉末狀固體2.85g，收率70％；粗產品用乙醇重結晶，得到白色固體4，TLC檢測為單一斑點，干燥后稱重；

步驟五：苯甲酸阿格列汀的制備，將步驟四中得到的白色固體4，取1.5g(4.43mmol)和40mL乙醇加至100mL單口瓶中室溫攪拌溶解，緩慢升溫至70℃，加入0.86g苯甲酸(7.08mmol)回流1h，TLC檢測無原料點，停止反應；0-5℃攪拌12h析晶或冷凍過夜析晶，過濾，晶體用乙醇洗滌，干燥后得白色固體，完成苯甲酸阿格列汀的制備。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011267962.5 一種苯甲酸阿格列汀的合成工藝