4291-63-8 / 抗腫瘤藥物–克拉屈濱

克拉屈濱是一種抗腺苷脫氨酶 (ADA) 的脫氧腺苷類似物。體外對(duì)類淋巴細(xì)胞和類髓細(xì)胞性腫瘤有廣譜性抑制作用，但對(duì)多發(fā)性髓細(xì)胞瘤和許多實(shí)體腫瘤株的毒性不大，單核細(xì)胞在體外對(duì)本品很敏感。本品對(duì)分化的和未分化的細(xì)胞都有活性。

【別名】2-氯脫氧腺苷；克拉曲濱;克拉利賓;2-氯-2'-脫氧腺甙;2-氯-2'-脫氧腺苷;克拉屈賓;2-氯脫氧腺苷;克拉屈濱;1,1-環(huán)己烷二乙酸

【英文名】 Claribine，Leustatin。

【化學(xué)性質(zhì)】從水中結(jié)晶，在210～215℃軟化，固化后變?yōu)樽厣粡囊掖贾薪Y(jié)晶，熔點(diǎn)22023(軟化)，再固化，變?yōu)樽厣冢?00℃不再熔化。[α]D23-18.8°(C=1，二甲基甲酰胺)。UV最大吸收(0.1mol/L氫氧化鈉)：265nm：(0．1mol/L鹽酸)：265nm。

【作用特點(diǎn)】本品是一種抗腺苷脫氨酶 (ADA) 的脫氧腺苷類似物。體外對(duì)類淋巴細(xì)胞和類髓細(xì)胞性腫瘤有廣譜性抑制作用，但對(duì)多發(fā)性髓細(xì)胞瘤和許多實(shí)體腫瘤株的毒性不大，單核細(xì)胞在體外對(duì)本品很敏感。本品對(duì)分化的和未分化的細(xì)胞都有活性。

【功能主治】 主要對(duì)毛細(xì)胞白血病療效很好，對(duì)其他淋巴瘤及白血病亦有效。

【用法與用量】 靜脈滴注。每日0.09mg/kg，連用7日。

【不良反應(yīng)】本品的劑量限制毒性為骨髓抑制，用推薦劑量很少發(fā)生。惡心、嘔吐，禿發(fā)、皮疹或肝功能異常亦可見，另一不良反應(yīng)是發(fā)熱。

【制劑規(guī)格】粉針：50mg、100mg。

【生產(chǎn)方法】
2，6-二氯嘌呤(I)(0.95g，5mmo1)和氫化鈉(50%分散油，0.25g，5.2mmo1)懸浮于35ml無水乙腈，在室溫及氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30min。在攪拌下20min內(nèi)分批加入1-氯-2-去氧-3，5-二-O-對(duì)甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(Ⅱ)(1.95g，5mmo1)。加畢，再攪拌15h。濾去少量不溶物，濾液濃縮。剩余的油狀物經(jīng)硅膠柱層析，用甲苯-丙酮(9：1，體積比)洗脫。得到的固體再用乙醇結(jié)晶，得1.60g化合物(Ⅲ)，收率59%，熔點(diǎn)159-162℃。
化合物(Ⅲ)(2.50g，4.6mmo1)溶于60ml飽和氨的甲醇溶液(0℃飽和)，在100℃攪拌5h。蒸發(fā)至干，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(8：2，體積比)洗脫。再乙醇結(jié)晶，得0.87g克拉屈濱，收率71%，熔點(diǎn)220℃(軟化)。

克拉屈濱免疫抑制治療多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS) 多見于青壯年女性，發(fā)病年齡多在20～40歲， 10%有家族史，發(fā)生于16歲以下的兒童時(shí)稱為兒童多發(fā)性硬化。本病在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (大腦、小腦、腦干和脊髓) 內(nèi)有多發(fā)的、散在的髓鞘脫失和神經(jīng)膠質(zhì)增生形成的硬化斑，硬化斑多發(fā)生于白質(zhì)，腦、脊髓的白質(zhì)均受累，尤其是錐體束、小腦、視神經(jīng)和視交叉等處常易罹患。由于髓鞘脫失，局部神經(jīng)功能受損，有時(shí)髓鞘再生，使病情可有緩解。

多發(fā)性硬化在全世界分布廣泛，各地發(fā)病率不同，在遠(yuǎn)離赤道地區(qū)更多見。位于英國(guó)北邊的澳克尼 (Orkney) 島北緯59°～60°，年發(fā)病率高達(dá)300/10萬; 歐洲南部、美國(guó)南部、澳大利亞北部、中東等地為中等發(fā)病率地區(qū)，每年為5/10萬～15/10萬; 亞洲、非洲等地發(fā)病率最低，每年在5/10萬以下; 但近年來有關(guān)本病的報(bào)道亦日益增多。我國(guó)與西方國(guó)家相比急性MS較多，常累及視神經(jīng)，視神經(jīng)脊髓炎型較多，這些特點(diǎn)與日本和亞洲國(guó)家所見相似。須要注意的是巴婁同心圓硬化為世界罕見，而我國(guó)和菲律賓相對(duì)較多，值得研究。此外，流行病學(xué)調(diào)查資料還表明，15歲以后從本病高發(fā)病地區(qū)移民至低發(fā)病地區(qū)的人群，其發(fā)病率仍高，而 15歲以前即移居的人群，則發(fā)病率就可降低。以上特點(diǎn)提示該地區(qū)環(huán)境因素與該病呈正相關(guān)。

克拉屈濱對(duì)RRMS與進(jìn)展型MS患者的臨床與MRI結(jié)果有較好的影響。治療組釓增強(qiáng)損害明顯的減少。副作用包括骨髓抑制、發(fā)熱、疲乏、惡心、腹瀉，妊娠期不宜使用。