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達比加群乙基酯是達比加群酯的合成中間體。目前有很多文獻和專利介紹了達比加群酯的合成方法，在這些合成路線中大多以達比加群乙基酯的對甲苯磺酸鹽作為一個重要的中間體。達比加群酯是由德國Boehringer Ingelheim公司研發的新型口服抗凝藥物，屬于非肽類凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月在歐洲獲準上市。達比加群酯是達比加群的前體藥物，口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。
將5g的3溶解于50ml甲苯和三氯甲烷的混合溶劑(甲苯和三氯甲烷體積比1:2)中，攪拌溶解，然后加入無水乙醇3ml，降溫至10℃開始通入干燥的氯化氫氣體，記重，體系增重質量為7.7g，停止通氣。保溫攪拌反應24小時，減壓蒸干，得到油狀物Ⅰ；將油狀物Ⅰ用30ml無水乙醇溶解，然后升溫至35℃，加入碳酸銨10g，攪拌反應12小時，加入飽和碳酸鉀溶液20ml，繼續攪拌0.5小時，過濾，乙醇洗滌濾餅，濾液減壓蒸干得油狀物Ⅱ。將油狀物Ⅱ用30ml四氫呋喃水溶液(四氫呋喃與水體積比1:0.5)溶解，加入對甲苯磺酸2.6g，滴加25％的氨水15ml，析出固體即為1，過濾，固體經水洗后，60℃真空干燥，得1，達比加群乙基酯的甲磺酸鹽，產率為92.4％，經HPLC檢測，純度為97.7％。
(1)將化合物Ⅲ加成得到化合物Ⅱ
在裝有溫度計和機械攪拌器的1000mL四口瓶中，加入0.1moL的化合物Ⅲ即3-[[[2-{(4-氰基苯基)氨基甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基])吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯和250mL甲醇，再加入25mL三乙胺和10g鹽酸羥胺，在50～55℃下反應3小時，TCL檢測反應完全后降至室溫，室溫下攪拌2～3小時，過濾，真空干燥，得類白色固體49.7g，該類白色固體為化合物Ⅱ，收率為90％。
(2)氫化還原化合物Ⅱ得到目標產物化合物Ⅰ
向500mL高壓釜中加入26g的N-[[2-[[[4-(甲酰胺肟)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(化合物Ⅱ)，加入300mL甲醇攪拌溶清，加入洗滌后的雷尼鎳5g，通氫氣1.5MPa(先吹掃，后密閉)，50℃反應4h，TCL監測反應完成后，將混合物過濾，減壓濃縮濾液，加入100mL異丙醇結晶，室溫下攪拌2～3小時，過濾，真空干燥，得類白色固體22.7g，該類白色固體為化合物Ⅰ，達比加群乙基酯，收率為89.7％。
步驟一、DG1的制備：
在10-15℃下，在1000mL反應瓶中加入中間體DGM1(20g，58mmol，1.0eq)，中間體DGM2(10.8g，61mmol，1.05eq)和500mL二氯甲烷，攪拌溶解，再加入EDCI(16.7g，87mmol，1.5eq)、HOBt(11.7g，87mmol，1.5eq)和N,N-二異丙基乙胺(15g，116mmol，2eq)，升溫至30-35℃反應，TLC監控反應。反應完畢，加入200mL 10％乙酸水溶液和100mL二氯甲烷，攪拌3小時，靜置，分層取有機相，有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL×1)，飽和氯化鈉水溶液(200mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮得固體粗品。該粗品用300mL乙醇重結晶，得到23.2g固體產品DG1。收率：82％。
步驟二、DG2（達比加群乙基酯）的制備：
在1000mL反應瓶中加入中間體DG1(23.2g，48mmol，1.0eq)和200mL乙醇，攪拌溶解，再加入120mL 2N鹽酸乙醇(240mmol，5.0eq)，在室溫下攪拌反應24h。反應完畢，蒸除鹽酸乙醇，加入500mL無水乙醇溶液；冷卻至10℃，加入100mL氨水。加畢，在室溫下攪拌反應過夜。減壓蒸除溶劑，加入500mL水打漿，抽濾，干燥，得21.7g固體產品DG2（達比加群乙基酯），收率：90％。
(1)閉環反應
室溫下向反應器中依次加入120ml乙酸乙酯、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯28g和14.5g氯乙酸酐，攪拌加熱至65℃保溫2小時，略降溫后，加入碳酸鈉12g，升溫至78℃反應1小時。過濾，濾液減壓蒸干，殘余物用150ml甲基叔丁基醚降溫至0℃析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯29.1g，收率89％，產品HPLC純度98.1％。
(2)縮合反應
室溫下向反應器中依次加入1.5g碘化鈉，6.6g碳酸鉀，0.75g四丁基溴化銨，然后加入50ml水和65ml乙酸乙酯，攪拌。固體全溶后，加入10.0g N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯和4-氨基苯甲脒二鹽酸鹽，全溶，氮氣保護下緩慢升溫至40℃快速攪拌反應4小時。有大量黃色固體析出，降溫至室溫攪拌析晶2h，后降溫至5～10℃攪拌析晶2h，抽濾，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌后于40℃減壓干燥至恒重，得到類白色固體3-({2-[(4-脒基-苯亞氨)-亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯（達比加群乙基酯）10.7g，收率86％，產品HPLC純度98.5％
在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸83g(0.5mol)和亞硫酸氫鈉52g(0.5mol)，加入乙醇400mL，加熱反應至回流，緩慢滴加氯乙醛39g(0.5mol)，HPLC監控反應結束，減壓蒸餾得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸108g，收率為96.4％，液相純度為98.7％。
在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸100g(0.45mol)，加入乙醇1000mL，加入氫氧化鈉18g(0.45mol)，于60℃油浴加熱反應，緩慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯87g(0.45mol)的乙醇溶液，HPLC監控反應結束，體系用二氯甲烷萃取，有機相旋干，即得3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯172g，收率為95.5％，液相純度為98.7％。
在三口瓶中，加入3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯100g(0.25mol)，加入二氯甲烷1000mL，加入碳酸氫鈉21g(0.25mol)，于20℃反應，緩慢加入4-氨基苯甲脒33.7g(0.25mol)，HPLC監控反應結束，體系萃取，有機相旋干，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯120g，收率為96.1％，液相純度為98.9％。
在三口瓶中，將3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯100g(0.2mol)，加入乙酸乙酯1000mL，滴加40mL溶有34.5g對甲苯磺酸的乙醇溶液，室溫攪拌反應，反應結束后，抽濾，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的對甲苯磺酸鹽（達比加群乙基酯對甲苯磺酸鹽）132g，收率為98.5％，液相純度為99.6％。
[1] [中國發明] CN201910281245.9 一種制備達比加群酯中間體的改良方法
[2] [中國發明] CN202010243384.5 一種達比加群酯中間體的制備方法
[3] [中國發明] CN201911297086.8 一種抗凝藥物達比加群酯及其類似物的制備方法
[4] [中國發明] CN201711198063.2 一種甲磺酸達比加群酯的制備方法
[5] [中國發明] CN201811116270.3 一種非肽類凝血酶抑制劑達比加群酯的制備方法