42971-09-5/長春西汀的制備

背景及概述^[1][2]

長春西汀(Vinpocetine，1)又名阿撲長春胺酸乙酯，是從夾竹桃科小曼長春花種提取的吲哚生物堿長春胺(vincamine)經結構改造所得衍生物。由于長春西汀在臨床上治療腦血管疾病有較好的療效，且具有獨特的藥理作用，近年來引起國內外有關專家的重視，并對其合成路線，制備工藝進行了廣發的研究。目前，長春西汀的制備方法有兩種，一是用化學方法進行全合成，二是從含長春胺的植物中提取長春胺為原料進行半合成。在長春西汀化學的合成中，構建第5個環居于關鍵地位，文獻報道方法較多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于這些方法合成步驟長，總收率不高，至今還無法實現規模化生產。國內外生產長春西汀多采用半合成路線，半合成所用原料長春胺在植物夾竹桃科小曼長春花中，而這些草本植物的生長受地理條件限制因素多，因此成活數量少，生產緩慢，并且成藥周期長，所以不便大批量獲取，因而無法滿足廣大普通患者的使用需求。

長春西汀

應用^[3]

長春西汀常用于腦動脈硬化癥、腦缺血性和出血性中風后遺癥、短暫性腦缺血發作等腦循環障礙性疾病，也用于治療由腦循環障礙所誘發的癥狀，如失語癥、運用不能、記憶力差、認知功能障礙、眩暈、頭痛和其它腦前庭問題等，是廣泛用于缺血性腦血管疾病治療和預防的一線藥物。

制備^[2]

1]原料粉末狀它勃寧，溶于10倍甲醇中，加0.1倍量的鈀炭(10％)，50～60℃加氫，壓力3MP，轉速800rpm，3～4h，薄層檢測無原料點，反應液除去催化劑，甲醇液用無水硫酸鈉干燥，濃縮至1/2放置8h左右，至結晶完全，過濾，室溫干燥，得白色異形長春胺粗品，用10倍量體積石油醚重結晶，濃縮至1/3體積，放置結晶，抽濾，干燥得粗品異形長春胺(長春蔓弗明)，用于下一步合成；

2]將異形長春胺50g，溶于2000ml的無水苯，再加80.5克98％的間氯過氧化苯甲酸，室溫(26℃)攪拌反應7h，至薄層檢測原料點消失，苯層減壓濃縮至干，加750ml90％的乙酸水溶液，再加入60克99％的三苯基膦，繼續室溫(26℃)攪拌72小時，反應液用氨水調至PH9，冷卻，用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全，棄去水層，二氯甲烷層用水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至1/3體積，放置析晶8小時左右，抽濾，固體用甲醇洗滌1次，成白色長春胺，濾液加甲醇析晶，固體干燥后用10倍體積正己烷加熱回流30min，抽濾，不溶物為長春胺，合并兩種長春胺作為下一步反應原料。濾液濃縮至1/3體積，放置結晶，出白色晶體，為三苯基磷，可連續套用，含量98％以上；

3]長春胺10g，加200ml無水甲醇，加10克氫氧化鉀，加熱回流2h左右，至薄層檢測無長春胺。用濃硫酸調至PH5，濃縮反應液至干，加水洗滌至中性，抽濾干燥，為長春胺酸，用于下一步合成；

4]長春胺酸20g，加500ml無水乙醇，加60g陽離子樹脂，等溫度升至100℃時，滴加80克含量98％的濃硫酸，回流反應12h，至薄層檢測無長春胺酸。反應液冷卻，用氨水調至PH9，再用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷層水洗至中性，濃縮至1/3體積，放置結晶，約8h左右，抽濾，固體用甲醇洗滌1次，得含量99％長春西汀。

主要參考資料

[1]王春富, & 湯新強. (2009). 長春西汀的臨床應用進展. 大連醫科大學學報, 31(003), 364-368.

[2] 許焱, & 田軍. (2012). 長春西汀的藥理作用與臨床應用. 中西醫結合研究, 04(001), 38-39.

[3] 任騫, & 張杰. (2013). 長春西汀藥理作用機制研究進展. 中草藥(11), 1517-1520.