42971-09-5/長春西汀的說明書

背景及概述^[1][2]

長春胺是由Latnaya等于1950年首次從小蔓長春花中分離得到的一種生物堿。從化學結構上看，長春胺屬于象牙胺-長春胺類生物堿，在自然界中普遍存在于夾竹桃科植物中。該類生物堿中的大多數化合物對細胞增殖及心腦血管和神經系統功能具有藥理活性，引起了藥物化學家的廣泛興趣，近幾十年來，相繼有許多具有比長春胺更高生物活性和更小毒副作用的衍生物被合成出來，其中最為著名的就是阿樸長春胺酸乙酯，也稱為長春西汀（vinpocetine）。

該化合物由匈牙利的GedeonRichter藥物公司研發并于1978年上市，目前在臨床上用于治療缺血性中風和其他由腦血管病變引起的疾病。同時，長春西汀也是此類生物堿家族中被研究得最為深入和廣泛的化合物。

長春西汀的藥理作用機制研究近10年來取得了較大的進展，主要包括：1）與PBBS高效結合；2）對線粒體轉移孔復合物有一定的作用；3）阻斷Nav1.8離子通道；4）抑制Aβ25-35和Aβ-40的氧化還原作用；5）抑制內嗅區NMDA的損傷；6）阻斷IKK通路和NGF逆向胞漿輸送。這些機制為長春西汀對腦卒中、老年癡呆、耳鳴、眩暈、眼底疾病等的治療提供了依據。同時，盡管上述基礎研究很有意義，長春西汀在諸多疾病的臨床應用中的循證依據仍顯得有所不足，有待隨機、雙盲、多中心臨床試驗進一步探討其臨床療效和不良反應。

制備^[2]

長春西汀的方法包括如下步驟：

1)制備阿樸長春胺

在50mL干燥潔凈的單口燒瓶中投入NMP15mL和長春胺5g，攪拌5-10分鐘得到均勻的混合物，外置冰水浴降溫至0-5℃，滴加二氯亞砜1.62mL，控制內溫不超過20℃，半小時滴加完畢。撤去冰浴，約30min升溫至常溫(RT，20-25℃)，攪拌反應30min。用HPLC監測反應，原料長春胺剩余量小于1％時結束反應。再降溫至0-5℃，滴加純化水10mL，控制內溫不超過30℃，20分鐘滴完，加完純化水后，再降溫至0-5℃，滴加氨水調pH＝7-8，控制內溫為15℃，攪拌熟化2小時，抽濾，濾餅用水淋洗一次，收集濾餅，干燥，即得阿樸長春胺，重量為4.7g，純度為97％。

反應液過程中監測長春胺剩余量用HPLC檢測方法，HPLC條件設置如下：色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6x150mm；5μm)，以0.2mol/L醋酸銨緩沖溶液(用冰醋酸調節pH至6.0)-乙腈(v/v＝45：55)為流動相，檢測波長280nm。

2)制備長春西汀粗品

在50mL干燥潔凈的單口燒瓶中，阿樸長春胺1.8g和無水乙醇20mL，加熱至乙醇回流，溶清后，快速加入乙醇鈉乙醇溶液0.70mL(1mol/L)，攪拌回流反應1小時。取樣用HPLC監測反應，當阿樸長春胺含量少于3％時停止回流。適當冷卻，減壓移除全部溶劑，再重新加入新鮮無水乙醇20mL，回流溶清后再快速補充乙醇鈉乙醇溶液0.18mL，再回流反應30分鐘后補充10mL乙醇，趁熱過濾除去不溶物，收集濾液，自然冷卻降溫結晶，抽濾，淋洗，收集濾餅，即為長春西汀粗品，干重約1.3g，純度約99％。

3)精制長春西汀

長春西汀粗品1.3g加純化水30mL左右，常溫下攪拌2小時，過濾、用5mL×2純化水和3mL×2無水乙醇淋洗，抽干即得水洗產品。水洗產品再加無水乙醇20mL，回流溶清，加活性炭約50mg，再回流20分鐘，過濾，減壓蒸除部分乙醇后緩慢降溫重結晶，固體再過濾、用乙醇淋洗、抽干、干燥，即得精致長春西汀1.0g，其純度為99.5％。

藥理作用^[1，3]

本品為腦血管擴張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛信使cGMP的作用，選擇性地增加腦血流量。此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液黏度，增強紅細胞變形力，改善血液流動性和微循環，促進腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代謝。

1）阻斷IKK信號通路，發揮獨特抗炎作用。

長春西汀長時間用于腦血管疾病和認知損害疾病的治療，有研究認為其具有獨特的抗炎作用。Jeon等[2-3]研究發現，無論在體內和體外研究中，長春西汀均具有抗炎作用；在多種類型細胞（血管平滑肌細胞、內皮細胞、巨噬細胞和上皮細胞）中，長春西汀能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的核因子-κB（NF-κB）活化以及隨后激發的炎癥促進因子活化等；長春西汀還能夠抑制單核細胞黏附和趨化，而這些都是炎癥中的關鍵過程；在TNF-α或脂多糖（LPS）誘導的小鼠肺部炎癥模型中，長春西汀可強烈地抑制TNF-α或LPS誘導的炎癥促進因子（TNF-α、IL-1β和巨噬細胞炎癥蛋白-2）水平上調，減輕多核白細胞的間質性滲出。

2）阻斷Nav1.8鈉離子通道，調節神經生理活動長春胺和長春西汀能夠作用于多 個離子通道，尤其是產生河豚毒素（tetrodotoxin）敏感性傳導作用的鈉離子通道，但其分子基礎至今尚未明了。

3）與外周型BZO結合，發揮神經保護作用

為驗證長春西汀是否與外周型苯二氮（benzodiazepine，BZO）連接位點（PBBS）結合，從而作為潛在的配體，對2只獼猴進行正電子發射X線斷層攝影術（PET）檢測，結果顯示，經長春西汀預處理后，[11C]PK11195（已知的PBBS放射性配體）的腦攝取明顯減少；另一方面，[11C]PK11195阻斷了外周型PBBS，增加了腦部[11C]長春西汀的攝入；明顯降低了結合電位水平，包括[11C]長春西汀在整個腦部及單個腦部結構的電位。提示長春西汀作為一個高效的PBBS配體，其神經保護作用可能與其對神經膠質細胞功能的調節有關。

4）阻斷Na+和Ca2+通道，改善認知功能

用雙光子激光掃描顯微鏡觀察大鼠大腦皮層切片2/3的錐體細胞，探討電壓依賴型Na+和Ca2+通道阻斷劑長春西汀對樹突棘運動的影響，臨床研究已表明長春西汀具有認知改善作用。同時也對藜蘆堿（可增加Na+內流）對樹突棘運動的影響進行了研究，通過對新的、收縮的樹突棘長度或數量變化的觀察，發現長春西汀可引起樹突棘結構發生實質性地變化；與此相反，藜蘆堿并不能改變樹突棘運動。

研究結果提示，長春西汀通過減少Ca+和Na+的內流，誘導樹突棘形態和數量發生快速改變。長春西汀誘導的樹突棘運動的改變可能與微管的變化有關，其他的小蔓長春花生物堿也證實有此作用。另一方面，長春西汀改善認知的潛在作用提示樹突棘運動的改變可能與認知功能有關。

5）抑制氧化還原反應，延緩神經退行性病變

通過觀察β淀粉樣蛋白（Aβ）孵育24h的PC12細胞來研究長春西汀的細胞保護作用，發現長春西汀的細胞保護作用是通過抑制Aβ25-35和Aβ-40的氧化還原作用實現的；濃度為40mmol/L的長春西汀保護作用最強，在此濃度下，長春西汀阻斷了線粒體呼吸鏈復合物II、III和IV的抑制作用，完全抑制了Aβ蛋白誘導的丙酮酸的耗竭作用；此外通過熒光探針（2′，7′-dichlorofluorescin，DCF）的觀測，濃度為40mmol/L的長春西汀可減少Aβ25-35和Aβ-40孵育細胞后活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的積聚。

6）對大腦血流量和葡萄糖代謝率的影響

在對猴子的研究中已經闡釋了靜脈注射[11C]長春西汀迅速進入大腦，最大攝入量約為總放射量的5%；長春西汀在大腦內的分布是不均衡的，最高的攝入位點是下丘腦、基底神經節和視覺皮層。[11C]長春西汀在正常人中也有類似的分布規律，大腦的最高攝入達到了總放射量的3.71%；健康志愿者口服[11C]長春西汀也會快速進入大腦，最高攝入量達到總放射量的0.71%。

7）拮抗N-甲基-D-天冬氨酸，減輕神經毒性

建立永久性大腦中動脈梗死（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）大鼠模型，研究長春西汀對梗死面積的影響。長春西汀顯著減少了梗死面積（42%，P＜0.05），優于尼莫地平（17%）和MK-801（18%）。原代皮層細胞培養以乳酸脫氫酶（LDH）釋放率為指標觀察長春西汀對神經毒性的影響。長春西汀呈劑量依賴性地抑制瞬時的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）或藜蘆堿（0.1～1mmol/L）誘導的興奮毒性（IC50＝2～7μmol/L）。長春西汀的神經保護作用弱于MK-801，但與氟桂嗪或尼莫地平類似。

8）對神經生長因子的影響

研究發現，長春西汀可抑制周圍神經內神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）的逆向軸漿輸送，對于NGF逆向輸送的阻斷導致同側表面脊髓背角節段相關的跨神經節退化性萎縮（transganglionicdegenerativeatrophy，TDA），以酶標志物抗氟化物酸性磷酸酶（fluoride-resistantacidphosphatase，FRAP）和（TMP）的減少為特征，同時降低疼痛相關的神經肽如P物質（substanceP，SP）和降鈣素基因相關肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）的量，這些神經肽源于脊髓膠狀質同側投射于椎板I～III。認為長春西汀可以局部有限地減輕傷害感受，這可能對于難治性疼痛的臨床治療是有益的。

適應證^[3]

適用于腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等。

不良反應^[3]

1.過敏癥狀：有時可出現皮疹，偶有蕁麻疹、瘙癢等過敏癥狀，若出現此癥狀應停藥。

2.精神神經系統：有時頭痛、眩暈，偶爾出現困倦感，側肢麻木感，脫力感加重。

3.消化道：有時惡心、嘔吐，也偶然出現食欲不振、腹痛、腹瀉等癥狀。

4.循環器官：偶見顏面潮紅、頭昏、血壓輕度下降、心動過速等。

5.血液：有時可出現白細胞減少。

6.肝臟：有時可出現GOT、GPT、γ-GTP、LDH、ALP升高，偶爾出現黃疸等。

7.腎臟：偶爾可出現血尿素氮升高。

8.其他：偶會有倦怠感。

禁忌^[3]

1.對本品中任何成分過敏者禁用。

2.顱內出血后尚未完全止血者禁用。

3.孕婦或可能妊娠的婦女禁用。

4.嚴重缺血性心臟病、嚴重心律失常者禁用。

注意事項^[3]

1.本品應在醫生指導下使用。

2.出現過敏癥狀時，應立即停藥就醫。

3.哺乳期婦女應避免使用本品，不得不使用時應停止哺乳。

4.長期使用應注意血象變化。

5.注射液不可靜脈推注或肌肉注射。

6.輸液中長春西汀含量不得超過0.06mg/ml，否則有溶血的可能。

7.注射液中含山梨醇，糖尿病病人應用時注意。

主要參考資料

[1]長春西汀藥理作用機制研究進展

[2] CN201611170203.0一種制備長春西汀的方法

[3] 新編臨床藥物學