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芬苯達唑（fenbendazole）又名苯硫咪唑，化學名為5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，70 年代由 Hoechst 公司研制。芬苯達唑可以驅殺動物胃腸道的蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲、部分絳蟲和圓線蟲等寄生蟲，具有驅蟲譜廣，安全低毒，適口性好等優點。
雖然已經有四十幾年的使用歷史，但芬苯達唑依然是現代畜牧業首選的驅蟲藥物。全球每年對芬苯達唑的需求量在 1500t 以上。國內主要生產企業有江蘇寶眾寶達藥業有限公司、常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司等。芬苯達唑為白色或類白色粉末，無臭，無味，不溶于水，可溶于二甲亞砜和冰醋酸，它是目前使用最為普遍的較為理想的動物用驅蟲藥物之一，對動物體內的線蟲、吸蟲、絳蟲有效；單一制劑，如芬苯達唑的散劑、片劑，可使畜禽的寄生蟲病得到有效，但由于該藥物難溶于水，口服用藥生物利用度較低，在獸醫臨床的使用中，必須增加藥物的治療劑量和療程，使用不方便，成本也比較高，不具備理想的驅蟲藥物的高效、長效、環保的特點。
經過幾十年不斷積累和選擇，芬苯達唑規模化生產的合成路線已基本固定，短期內不可能有大的改動。按照采用環合劑的不同可以分為：S-甲基異硫脲工藝和氰氨基甲酸甲酯工藝（如圖 1所示）。有文獻報道其他一些合成路線，也僅作研究探討，無法實現工業化生產。作為一種大量使用的獸藥，只有不斷改進其生產工藝，實現環保、低成本生產，才能提高其市場競爭力。
本實施例提供一種芬苯達唑微晶體的制備方法，其包括以下步驟：
制備芬苯達唑乙醇混合液：將定量的芬苯達唑原料溶解在乙醇溶液中，制備出芬 苯達唑濃度為60 mg/mL的芬苯達唑乙醇混合液；形成羥丙甲基纖維素水溶液：將一定量的羥丙甲基纖維素溶解在水中形成濃度為 4 mg/mL的羥丙甲基纖維素水溶液；析晶：分別在4℃、20℃、40℃下，將所述芬苯達唑乙醇溶液按照與所述羥丙甲基纖 維素水溶液的體積比為1：10的關系量緩慢加入到所述羥丙甲基纖維素水溶液中形成芬苯 達唑過飽和溶液；采用磁力攪拌器，以900 r/min的速度攪拌所述芬苯達唑過飽和溶液15 min，析出晶體，并形成芬苯達唑微晶懸浮液；
分離干燥：采用真空泵對所述芬苯達唑微晶懸浮液進行抽濾分離處理，得到芬苯 達唑微晶體半成品；在50℃真空干燥所述芬苯達唑微晶體半成品12 h得到芬苯達唑微晶體成品。其中，所述芬苯達唑微晶體的平均粒徑的測量方法為：取上述芬苯達唑微晶體成 品適量，加入含有適量蒸餾水的小燒杯，超聲分散20 min，用玻璃棒蘸取分散后的樣品混懸 液于載玻片上，加蓋玻片后放在電子顯微鏡下觀察。
原料與輔料：50公斤藥物級別的芬苯達唑原料藥、150公斤食品級溶媒三乙醇胺，50公斤食品級乳化劑吐溫-80，250公斤食品級二氧化硅，500公斤淀粉。
主要設備：500L溶解缸帶攪拌，2000L混合機一臺。
制備第一步，將150公斤食品級溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中，加入50公斤醫藥級芬苯達唑原料藥，啟動攪拌30-60轉/分。同時，通過溶解缸夾層加熱，使溫度緩慢加熱至160度左右，維持30-60分鐘，直到原料藥物全部溶解，溶液澄清。
制備第二步，將準備好的50公斤食品級乳化劑加入上述溶液中，保持攪拌10-20分鐘，使乳化劑分散均勻。
制備第三步，2000L混合機，加入250公斤二氧化硅和500公斤玉米淀粉，混合5分鐘。然后在混合狀態下，將第二步的制得的溶液通過泵壓，緩慢加入混合機，使在10-15分鐘加注完成。并在完成后保持混合狀態10-15分鐘，即得5%芬苯達唑固體藥物制劑1000公斤。
原料與輔料：100公斤藥物級別的芬苯達唑原料藥、300公斤食品級溶媒三乙醇胺，100公斤食品級乳化劑吐溫-80，500公斤食品級二氧化硅。
主要設備：1000L溶解缸帶攪拌，2000L混合機一臺。
制備第一步，將300公斤食品級溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中，加入100公斤醫藥級芬苯達唑原料藥，啟動攪拌30-60轉/分。同時，通過溶解缸夾層加熱，使溫度緩慢加熱至160度左右，維持30-60分鐘，直到原料藥物全部溶解，溶液澄清。
制備第二步，將準備好的100公斤食品級乳化劑加入上述溶液中，保持攪拌10-20分鐘，使乳化劑分散均勻。
制備第三步，啟動2000L混合機，加入500公斤二氧化硅。在混合狀態下，將第二步的制得的溶液通過泵壓，緩慢加入混合機，使在10-15分鐘加注完成。并在完成后保持混合狀態10-15分鐘，即得10%芬苯達唑固體藥物制劑。
[1]嚴家慶.芬苯達唑合成工藝的改進[J].浙江化工,2016,47(01):8-11.
[2] CN201510339859.X 芬苯達唑微晶體的制備方法
[3] CN201410812790.3 一種高溶出度芬苯達唑藥物制劑的制備方法