433289-83-9 / 去氟阿托伐他汀鈣的制備

概述^[1]

阿托伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它主要通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶來降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。主要適應癥有原發性高膽固醇血癥、混合性高血脂癥以及家族性高膽固醇血癥。阿托伐他汀鈣作為全球暢銷的降血脂藥物，必須嚴格控制雜質的含量，去氟阿托伐他汀鈣為其主要雜質，為確保用藥安全，其制備過程中產生的雜質、去氟阿托伐他汀鈣等均可引起不良反應。全合成得到去氟阿托伐他汀鈣,為阿托伐他汀產品質量分析及控制提供重要依據。

制備^[2]

方法1：

異丁酰乙酰苯胺(4)的合成　將6.32g(0.04mol)異丁酰乙酸乙酯(3),100mL無水二甲苯加入250mL三口瓶接常壓蒸餾裝置中,氮氣保護下,升溫至145～150℃,滴加4.8mL(0.053mol)苯胺,反應約5min開始蒸出乙醇共沸物,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)檢測反應完全后,撤出油浴,將反應液傾倒入25mL燒杯中冷卻,加入1mol·L-1稀鹽酸10mL,攪拌30min,放置過夜,過濾,依次用水、乙醚洗滌,常溫干燥得類白色固體(4)4.5g,產率55%。

4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯亞甲基)戊酰胺(5)的合成　取2.05g(0.01mol)化合物4,16mL正己烷,35mL嗎啉,0.12mL乙酸加入裝有分水器、回流冷凝管的三口瓶中,氮氣保護下加入1.12mL(0.011mol)苯甲醛,加熱回流約5h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)檢測反應完全后,冷卻,過濾,再加入15mL正己烷和10mL飽和亞硫酸鈉溶液,加熱至50～60℃調成泥漿狀,再冷卻至20～25℃,過濾,水洗,干燥得到類白色固體(5)1.03g,產率35%。

4-甲基-3-氧代-2-(2-氧代-1,2-二苯乙基)-N-苯戊酰胺(6)的合成　在裝有氮氣保護、回流裝置的25mL三口瓶中,加入0.6g(2.4mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑溴化物,3.3g(11mmol)化合物5,1.12g(12mmol)三乙胺,1.4g(13mmol)苯甲醛,10mL無水乙醇,攪拌加熱至80℃,反應約24h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)檢測反應完全后,濃縮得粘稠狀淺褐色物質,柱層析(硅膠80～120目,石油醚∶乙酸乙酯=6∶1),收集組分,濃縮后再結晶得產物(6)1.4g,產率32%。

脫氟阿托伐他汀叔丁酯(7)的合成　在裝有回流裝置的25mL圓底燒瓶中,加入1g(2.5mmol)化合物6,0.8g(2.9mmol)化合物2,20mL環己烷,1mLTHF,0.4g(3.9mmol)新戊酸,回流反應24h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)檢測反應完全后,濃縮得黃色油狀物2.2g,柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)得1.02g純品(7),產率64%,mp:128～130℃。

去氟阿托伐他汀鈣(1)的合成　上述0.5g(0.72mmol)純品7溶解于20mLTHF中,控溫于20～25℃,逐滴加入1.6mL10%HCl,攪拌5.2h,加入1.1mL40%NaOH溶液,攪拌17h,HPLC檢測反應完全后,將反應液傾入水/正己烷(10mL/10mL)中,分出水層,加入正己烷/THF(20mL/5mL),水層用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯層加入5%Ca(OAc)2溶液6mL,攪拌1h,濾出固體,水洗,干燥得0.315g去氟阿托伐他汀鈣產品(1),收率36%。HPLC測定色譜純度達98%。

方法二：

（a）（4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-乙酸叔丁酯的制備

向10L干燥潔凈的反應釜中投入1kg(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯，6L甲苯，0.41kg特戊酸，在室溫下攪拌1小時;向反應釜中加入1.1kg2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，升溫回流（105℃-110℃）至反應結束（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:2）。停止加熱，冷卻降溫至25℃-30℃，加入5L的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，有機相再用2*5L純化水洗滌2次，然后將有機相轉入旋轉蒸發儀中，在60℃下減壓濃縮至干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-乙酸叔丁酯粗品。

將粗品與4L異丙醇混合加熱至回流，料液溶清后，自然冷卻至室溫，保溫半小時，然后降溫至0℃-5℃，保溫攪拌1小時，抽濾，用1L石油醚淋洗濾餅，烘干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-乙酸叔丁酯精品1.5kg，收率為94%，純度為99.5%。

（b）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羥基-4-乙酸叔丁酯的制備

將步驟（a）所得精品用4.5L甲醇溶解后轉入20L干燥潔凈的反應釜中，加入4.5L水后，冷卻降溫至0℃-5℃，緩慢滴加6L10wt%的稀鹽酸，控制整個滴加過程反應液溫度不超過25℃。滴加結束后，關閉冷卻，升溫到25℃-30℃，保溫攪拌2小時-3小時至反應完全（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:2）反應液用2*9L甲苯萃取2次，棄水相，合并有機相，裝入旋轉蒸發儀，在60℃下減壓濃縮至干，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羥基-4-乙酸叔丁酯1.35kg,收率為96%，純度98.9%。

（c）[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈉鹽溶液的制備。

將步驟（b）所得產品用6L甲醇溶解后投入到20L干燥潔凈的反應釜中，冷卻降溫至0℃-5℃，緩慢滴加1L10wt%的氫氧化鈉溶液，控制整個滴加過程反應液溫度不超過15℃。滴加結束后，關閉冷卻，升溫到25℃-30℃，保溫攪拌2.5小時-3小時至反應完全（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:1）。向反應液中加入6L純化水和6L甲苯，攪拌20分鐘，靜置分層，收集水相。水相再用6L甲苯洗滌一次，所得水相即為[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈉鹽溶液。

（d）阿托伐他汀鈣粗品的制備

將步驟（c）中所得鈉鹽溶液轉入10L潔凈干燥的反應釜中，再向釜中加入3L甲醇，升溫至60℃-65℃，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加乙酸鈣溶液（乙酸鈣溶液為150g一水合乙酸鈣與700ml純化水和700ml甲醇混合配制而得）。滴加結束后，在60℃-65℃下保溫攪拌2小時。停止加熱，冷卻至5℃-10℃，保溫攪拌1小時。抽濾，得白色濾餅，即為阿托伐他汀鈣粗品。

阿托伐他汀鈣中去氟阿托伐他汀鈣的分離

儀器設備：AgelaTechnologiesCHEETAHHP-100

色譜柱：球形硅膠，15μm，200mm×60mmID

流動相：四氫呋喃:水＝1:30(體積比)

負載比：100

柱壓：0.1MPa

檢測波長：254nm

進樣量：1g/injection

將阿托伐他汀鈣縮合物用流動相溶解后，負載在色譜柱上，然后用流動相洗脫分離，分段收集洗脫液，將含有去氟阿托伐他汀鈣的洗脫液減壓濃縮至干，濃縮液加入乙酸乙酯溶解，用飽和檸檬酸洗滌，有機相減壓濃縮至干得到白色泡沫狀固體，純度為99.6％，經過質樸檢測MS(ESI):[M+H]+:855，即為去氟阿托伐他汀鈣。

主要參考資料

[1]劉懷昌, 嚴俊儒, & 徐寧. (2005). 阿托伐他汀與氟伐他汀對老年高脂血癥強化降脂治療的療效和安全性觀察. 中國現代醫學雜志, 15(14), 2205-2207.

[2] 薛雨, 羅剛, 王瑛瑛, 竇瑤, 徐寅正, & 陳宇瑛. (2011). 脫氟阿托伐他汀鈣的全合成. 中國新藥雜志(15), 1459-1462.

[3] 張可英[1], & 李秀昌[2]. (2016). 阿托伐他汀與氟伐他汀對冠心病患者心率變異性的影響. 山東醫藥, 56(33), 44-46.