4350-41-8 / 2-對氯芐基吡啶的制備

背景及概述^[1]

2-對氯芐基吡啶是制備撲爾敏藥物的重要中間體。撲爾敏Chlorpheniramine，別名：氯苯那敏。為抗組胺藥，主要用于各種過敏性疾病，如蟲咬、蕁麻疹、血管舒張性鼻炎、哮喘、接觸性皮炎等。還可以與其它中、西醫(yī)藥結(jié)合，治療感冒等。撲爾敏藥物憑借其強的抗過敏活性且較小的副作用在抗過敏藥物中一直占有重要地位。

制備^[1]

加入2.46g 2-吡啶甲酸于100ml反應(yīng)瓶中，然后將10ml氯化亞砜于恒壓滴液漏斗慢慢加入其中，慢慢升溫至回流，反應(yīng)3小時。停止加熱，減壓回收剩余的氯化亞砜，得深紅色固體為2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽。冰浴條件下加入20ml氯苯，攪拌下慢慢加入5.34g三氯化鋁，加畢，繼續(xù)攪拌，半小時后將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)入油浴鍋中慢慢加熱至100℃左右，反應(yīng)3小時，停止反應(yīng)。減壓回收剩余氯苯，然后在冰浴條件下慢慢加入冰塊(20ml水中加有2ml濃鹽酸凍制成)，反應(yīng)十分劇烈，應(yīng)小心加入冰塊。再慢慢加入濃NaOH溶液，加至PH為12左右，抽慮得紅色固體為1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮和雜質(zhì)。加入60ml正己烷和3g活性碳加熱回流1小時。過濾活性碳得正己烷溶液。最后將正己烷溶液冷卻結(jié)晶得白色固體為1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮，過濾，水洗，抽干后，于真空干燥箱中50℃干燥得白色粉末固體1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮0.61g。回收正己烷后的殘留物經(jīng)柱層析(硅膠200～300目，洗脫劑：V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶3)分離得到產(chǎn)物0.11g，總共得產(chǎn)物1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮0.72g，收率為16.7％，熔點：60-61℃。GC-MS：98％。

取上述方法所制得1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲酮2.18g，加入一縮二乙二醇6ml，85％水合肼12ml，氫氧化鉀1.3g，回流1小時，然后一邊升高反應(yīng)溫度一邊將反應(yīng)瓶內(nèi)的水蒸出。將溫度升至190℃，反應(yīng)3小時。冷卻后加入100ml水，用10ml×3甲苯 萃取，回收甲苯后減壓蒸餾得無色油狀液體2-對氯芐基吡啶1.52g，收率75％；GC-MS：99％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201010045622.8 2-對氯芐基吡啶的制備方法