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阿法替尼是德國勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)開發的第二代表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑，通過和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發生麥克爾加成（Michael reaction），不可逆地抑制該絡氨酸激酶的活性，圖1。
阿法替尼在國外上市已久，且為EGFR和HER2雙靶，結合不可逆。注定在多年的研究進展中，會產生多種臨床應用。今天小編就為大家展示一下其變化多樣的臨床用法。
阿法替尼首次被FDA獲批的適應癥是用于EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。有人說，這與一代TKI易瑞沙、特羅凱是重復的。但其獨特的靶點機制提示似乎作用更強，圍觀數據看一下。
基于經典研究LUX-LUNG7試驗，阿法替尼與一代TKI易瑞沙進行頭對頭比較。
試驗描述
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LUX-LUNG7納入319名未接受過治療的EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者，按照1:1的比例隨機分配實驗組（阿法替尼，40m每天）與對照組（吉非替尼，250mg每天）。主要研究終點為PFS，TTP和OS；次要研究終點為ORR等。
試驗結果
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與吉非替尼相比，阿法替尼的相對死亡或進展風險降低了27%，阿法替尼與吉非替尼兩組患者2年存活和無進展的可能性是前者的兩倍(分別為18%和8%)，PFS為11.0vs10.9顯示出了非劣效性，如圖3所示。
同時，ORR阿法替尼70%對比吉非替尼56%，有顯著提高，如圖4所示。
結論
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阿法替尼相對傳統的一代TKI，各指標有所延長，但沒有達到統計學差異。因此在EGFR常見突變的患者的一線選擇上，阿法替尼與其他一代TKI一樣都被列為被選擇藥物之一。
阿法替尼第二個被FDA批準的適應癥是用于鉑類化療進展后的鱗狀非小細胞肺癌。而且與基因突變與否無關偶，這個適應癥知道的醫患朋友不多，但確實為不愿化療的患者提供了一個選擇。但是不是一線用藥偶。
這一適應癥的獲批是基于同一臨床研究系列的LUX-Lung 8。頭對頭對比了阿法替尼與一代TKI厄洛替尼治療一線經至少四個周期鉑類藥物化療的IIIB/IV期鱗狀非小細胞肺癌。下面跟大家一起來了解一下這項研究。
試驗描述
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入組患者按照1:1比例隨機分配接受阿法替尼或者厄洛替尼，除了罕見基因突變外，研究者將患者按照種族地域分層來排除基因突變在不同地區人群的差異性。
實驗組接受口服阿法替尼40mg每天，28天為一個給藥周期；厄洛替尼組患者每日口服劑量為150mg。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS以及ORR。
試驗結果
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經過中位隨訪期為18.4個月的隨訪過程中，阿法替尼組展現出來的mOS為7.9個月明顯優于厄洛替尼組的6.8個月。
根據Kaplan-Meier生存曲線分析，患者6月，18月的生存率，阿法替尼組均顯示出明顯優勢。同時，實驗組對比對照組，具有更高的有效率，疾病控制率的情況同樣是阿法替尼組優于厄洛替尼組，如表1。
結論
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與厄洛替尼相比，阿法替尼PFS和OS方面有了顯著的改善，同時具有臨床可控的安全性和口服給藥的便利性，該項臨床研究表明，阿法替尼可能是治療肺鱗癌患者的另一種選擇。
在獲批的適應癥之外，阿法替尼另一個用法在NCCN指南中被建議使用。即針對它抑制HER2靶點的機理將其用于HER2突變肺癌的治療。
在一項混合試驗中，將16例HER2突變的患者，進行了抗HER2的藥物治療，包含赫賽汀、阿帕替尼以及阿法替尼等。整體ORR為50%，DCR82%，PFS5.1個月。其中曲妥珠為基礎的治療DCR93%，3例接受阿法替尼患者均出現疾病控制。其他的HER2靶向藥物無療效。
因此，在2017年的NCCN指南中，對于HER2突變的患者仍然推薦使用阿法替尼。當然2018ASCO中T-DM1姣好的數據結果已經促使近期的NCCN推薦變為T-DM1。但畢竟T-DM1很難買到，阿法替尼仍然是HER2突變患者的治療選擇之一。
2018的更新
大多數具有EGFR突變的非小細胞肺癌患者為19號外顯子缺失或21號外顯子的L858R點突變。
然而，卻有一小部分EGFR突變的患者(10%)的腫瘤患者有突變卻是不常見的突變類型，這類患者被稱之為EGFR罕見突變，要命的是，這類突變的患者對于普通的1stTK沒有效果。而此時阿法替尼又來補漏了。
這是基于一項綜合了LUX-Lung 2，LUX-Lung3以及LUX-Lung 6三項研究的亞組混合分析。
研究分析描述
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研究者分析整合了LL2, LL3以及LL6試驗中，所有受試者均為不常見EGFR突變的類型，如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 等。匯總三個臨床研究838名患者，共發現100名不常見EGFR罕見突變患者，其中75人接受阿法替尼治療，25人接受化療。
分析結果
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阿法替尼對于該類人群具備減小腫瘤大小以及延長無進展生存期的作用，1例發生Gly719Xaa突變的患者獲得了CR，另外兩例有K739_1744dup6和Leu858Arg+Glu709Gly/Val突變的患者腫瘤縮小100%。
研究者對那些存在Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile突變的腫瘤患者進行了單獨的分析，因為這些突變屬于常見的罕見突變，如表3。
同Leu861gln突變的患者相比，發生Gly719Xaa突變的患者的平均無進展生存期和平均總生存期明顯更長;ser768基因突變的患者中位無進展生存期最長，對這些患者中位總體生存期無法估計,如圖7。
結論： 阿法替尼對某些亞型，尤其是Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 有療效。對其他突變型活性少。在新發T790M突變的患者及20外顯子插入突變的患者臨床療效較低。
在這里，小編也要提示醫患朋友，對于不常見突變，9291也有初步的療效。因此此類患者可以采用這兩個藥物進行靶向治療。
在采用阿法替尼治療厄洛替尼或吉非替尼進展的了LUX-Lung 1試驗中，研究者分析了在此期間接受阿法替尼治療NSCLC腦轉移患者的治療效果。結果顯示：大多數腦轉移的患者在阿法替尼后續治療中可以獲益。在31名可評估的患者中，42%(13名)的患者接受阿法替尼獲益PR,另外39%(12名)有SD，只有19%(6名)疾病進展，如圖10所示。
阿法替尼展現出不錯的透過血腦屏障的功效，顱內藥物濃度高到足以對腦轉移病灶產生臨床效果。因此，阿法替尼對于EGFR突變或EGFR-TKI敏感的NSCLC和CNS轉移患者可能是一種有效的預處理藥物。
當然，在有9291的年代，阿法替尼的腦轉移使用要稍微后置一下，但仍然是可選擇的藥物之一。
經一線TKI治療耐藥進展的非小細胞肺癌
其實當初阿法替尼出世之初，是被期待用于一代TKI耐藥的患者，針對此也率先開展了相關試驗。如LUX-Lung 4研究。
試驗描述
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LUX-Lung 4為一項多中心，單臂，開放標簽的II期臨床研究，旨在評估阿法替尼單藥用于經厄洛替尼或者吉非替尼一線治療后耐藥進展的EGFR陽性非小細胞肺癌。要求患者使用一點TKI必須超過12周。
試驗結果
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在第二次計劃分析中，58名患者(93.5%)因PD(64.5%)、AEs(25.8%)和拒絕繼續治療(3.2%)而停止治療。4名患者(6.5%)正在接受治療，截至2012年2月8日，一名患者仍在接受阿法替尼治療。62例患者平均總治療時間為4.59個月(最長治療時間16.3個月)。
所有62名受試者中，5名（8.2%）確認有效，5名患者全部獲益PR。另外35（57.4%）名病人疾病穩定，至少持續6周。DCR為65.6%，反應時間大多數在初次給藥后的8周內，如表2所示。
另外，mPFS為4.4個月，mOS為19個月，如圖6所示。
結論
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本試驗中觀察到的阿法替尼對獲得厄洛替尼和/或吉非替尼耐藥的NSCLC患者的效果說實話非常不盡人意，雖然疾病控制率65.6%尚可，但有效率太低。因此并未在此項獲得臨床適應癥。
為了獲取該藥的最佳用藥方式，該系列IB期臨床試驗測試阿法替尼和西妥昔單抗在與LUX-Lung 4相似的人群中的聯合作用。
初步結果顯示，目前90%以上的患者已獲得臨床療效，包括T790M陽性和T790M陰性兩種情況下總體約40%的ORR。
KRAS突變在肺癌里非常常見，其發現比EGFR早二十多年，但由于研發難度大，目前仍無明確可用藥物。目前唯一明確的價值是具有KRAS突變的患者EGFR-TKI的預后要不好。但是，最近，臨床前的一項研究提示，曾經我們認為原發耐藥的阿法替尼竟然有希望治療KRAS突變肺癌。雖然是臨床前，小編也覺得實屬難得，拿出來嘚瑟一下。
KRAS突變能引起ERRB活化
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這樣的轉折發生在2016年，一項研究發現，KRAS的不可逆抑制劑與erlotinib或gefitinib聯用，竟然顯示了那么一點協同作用。進一步分析發現，攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（EGFR,HER2,HER3,HER4）的表達顯著升高而且升高的程度與癌癥的分期呈正相關，分期級別越高，ERBB表達越多。
Emilio Casanova團隊又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結果不管是在培養皿里還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是阿法替尼，而厄洛替尼和吉非替尼沒有任何效果。
也就是說KRAS對一代TKI藥物耐藥并不是因為下游KRAS信號通路激活，而是因為激活了其他ERBB家族成員。
因此一代TKI僅僅抑制了EGFR信號，而并沒有抑制其他ERBB家族成員，從而導致了治療逃逸，對TKI產生了耐藥。這種腫瘤逃逸機制揭示了泛-ERBB抑制劑的潛在治療能力。
阿法替尼作為廣譜不可逆的TKI，適用性強于1stTKI，在目前市場中環境并不如1stTKI，除了價格之外，毒副反應是最大的問題，LUX-Lung7試驗顯示，雖然總體不良反應發生率無差異，但是阿法替尼3-4級不良反應的發生率要比吉非替尼高（10.6%：4.4%），如圖9。
吳一龍教授曾經感慨的說近80%的服用阿法替尼的中國患者都要進行減量服用。（當然這不適用于所有的患者啊，有的患者確實無甚反應）
而一旦減量療效是否會下降便成為一個問題，對此，廠家也行了相應的研究比較。在LUX-Lung7中，制定了劑量調整策略，即在發生3級以上副反應時，停藥至患者恢復后，重新用藥劑量按每次10mg劑量下調，最低降至20mg，通過劑量調整，患者的不良反應發生率也明顯減少，特別是3-4級的發生率控制得很好。
那減量對患者的臨床療效有影響嗎？可喜的是，試驗顯示，減量的患者無論在患者生存質量還是PFS上與未減量患者比較都不存在統計學差異，如圖10。
藥代分析顯示，減量后患者的藥物血漿濃度仍然能維持在有效血漿濃度水平，因而減量并未在臨床療效中產生影響。所以從這些依據上來說當不耐受阿法替尼足量使用時，也可進行適度減量使用。