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近日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美國FDA擴(kuò)大afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一線適應(yīng)癥范圍，用于腫瘤具有非耐藥性罕見EGFR突變（L861Q、G719X和/或S768I）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
NSCLC本身不是一種罕見的癌癥，但EGFR陽性的NSCLC患者亞群被認(rèn)為是罕見的。大多數(shù)EGFR突變陽性的NSCLC病例屬于常見的EGFR突變：外顯子19缺失和L858R。約有10%的EGFR突變的NSCLC患者具有罕見突變。這些患者需要一款有針對性的藥物進(jìn)行治療。
阿法替尼最初于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2016年，它的適用范圍被擴(kuò)大，治療鉑類化療后疾病進(jìn)展的肺部鱗狀細(xì)胞癌患者。
此次擴(kuò)大適應(yīng)癥的獲批是基于包含32名患者的2期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 2和3期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的結(jié)果。其中，21例患者具有單一突變，其余為兩個突變。具有單一S7681突變的1名患者緩解持續(xù)時間為37.3個月；8名具有G719X突變患者中有6名（75%）的緩解持續(xù)時間長達(dá)25.2個月；12名具有L861Q突變患者中有7名（58%）出現(xiàn)緩解，緩解持續(xù)時間為2.8-20.6個月。最常見的共同突變是在S768I和G719X中，5名患者中的4名出現(xiàn)緩解（80%）。2名具有S768I和L858R突變患者中的1名出現(xiàn)緩解，緩解持續(xù)時間為34.5個月以上。3名具有G719X和L861Q突變患者中的2名出現(xiàn)緩解，1名具有L861Q和Del 19突變的患者沒有緩解。
總體而言，阿法替尼組患者的客觀緩解率（ORR）為66%。在出現(xiàn)緩解的患者中，52%的患者的緩解持續(xù)時間≥12個月，33%的患者的緩解持續(xù)時間≥18個月。
FDA指出，在所有研究中，≥20%的患者報告的最常見不良事件為腹瀉、皮疹、痤瘡樣皮炎、口腔炎、甲溝炎、皮膚干燥、食欲下降、惡心、嘔吐和瘙癢。對于更廣泛的適應(yīng)癥，阿法替尼治療的患者中有29%報告有嚴(yán)重不良時間。其中，最常見的為腹瀉（6.6%）、嘔吐（4.8%）、呼吸困難、乏力和低鉀血癥（各為1.7%）。
“對于迄今為止沒有被證實(shí)的治療方案的患者，除了化療外，我們實(shí)際上在阿法替尼中還有一個循證的治療選擇，我認(rèn)為這將是非常有價值的補(bǔ)充，”瑞典醫(yī)學(xué)中心癌癥研究所的胸部腫瘤科醫(yī)生H. Jack West博士說：“在過去兩年中，我們已經(jīng)了解到EGFR突變不僅僅是一個簡單的‘是或否’，事實(shí)比這更細(xì)致。88%到90%的患者有1或2個常見的EGFR突變，但那使EGFR突變中的10%到12%為罕見突變。從歷史上看，對于這些罕見的突變，我們給予的第一代抑制劑如erlotinib（Tarceva，埃羅替尼）或gefitinib (Iressa，吉非替尼）并不是特別成功。但阿法替尼的研究更好，并且顯然對于其中的大多數(shù)有一些活性。它對于外顯子20插入或T790M來說效果不佳，但對其它許多罕見突變，我們現(xiàn)在有阿法替尼這一選擇。”
“隨著Gilotrif的擴(kuò)大適應(yīng)癥，具有某些EGFR突變的NSCLC患者現(xiàn)在有了特別針對這些突變的獲批療法，”勃林格殷格翰公司醫(yī)藥與法規(guī)事務(wù)部高級副總裁Sabine Luik博士說：“此項(xiàng)批準(zhǔn)是我們公司致力于在醫(yī)療需求高的地區(qū)提供有意義治療的結(jié)果，也反映了參與研究的醫(yī)生、研究人員和患者的不懈努力。”
“與其它EGFR突變相比，L861Q、G719X或S768I置換突變的預(yù)后較差，且治療方案有限，”Carolinas醫(yī)療健康系統(tǒng)Levine癌癥研究所的Edward Kim博士說：“批準(zhǔn)Gilotrif作為這些額外的非耐藥性EGFR突變的靶向治療，顯著改變了這一人群的治療策略。”
[1] FDA Expands Afatinib's Approval for Lung Cancer
[2] Afatinib Approval Expanded for Rare Lung Cancer Treatment