439081-18-2 / 阿法替尼的作用機制

【背景及概述】^[1][2]

阿法替尼(Afatimib)，化學名為4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-｛[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基｝-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，是由德國的勃林格殷格翰公司研發的肺癌治療藥物。該藥于2013年7月在美國批準上市。作為一種多靶點小分子藥物，屬于表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、 不可逆的雙重抑制劑。作為新型一線治療藥物， 臨床上用于晚期非小細胞肺癌及晚期乳腺癌、腸癌的治療；同時，阿法替尼被選作多種腫瘤類別研究用途，現正進行頭頸癌等的Ⅲ期臨床試驗。

隨著對肺癌患者臨床治療的不斷研究與探索，分子靶向藥物的治療手段不斷得到證實，其治療手段可以有效地緩解肺癌患者的病情。 研究發現，EGFR 家族與癌癥的發展有著密切的關系，吉非替尼和厄洛替尼等 EGFR的一些針對可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑對肺癌患者有很好的臨床效果，不過如果患者接收藥物的時間變長，會出現不同程度的耐藥，減弱了后期的治療效果，達不到治療目的。 當EGFR甚至出現新的基因突變時，就會導致晚期NSCLC 患者出現耐藥的現象。阿法替尼是繼厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼后FDA 批準上市的第 4個EGFR抑制劑，其與前3種酪氨酸激酶抑制劑不同之處在于，可以不可逆地與相應受體結合，提供安全、持久、選擇性的 ErbB 家族的阻斷，可為此類疾病帶來良好的治療效果。阿法替尼除了能更強地抑制和不可逆地結合外，同時還對 T790M有較強的抑制作用，用于治療 NSCLC，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質量，是一種有價值的新選擇，為 EGFR激活突變的 NSCLC 患者提供了新的選擇和治療希望。

【制備】^[1]

以6－氨基-7-羥基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2)作為起始原料，與乙酰氯發生乙酰化反應得到6-乙酰胺基-7-乙酰氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(3)，然后經三氯氧磷氯化、氫氧化鉀水解得4-氯-6-氨基-7-羥基喹唑啉(4)，與( S)-３-羥基四氫呋喃發生Mitsunobu反應得4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)-氧基]喹唑啉(5)，與4-(N,N-二甲胺基)-2-烯-丁酰氯成酰胺得4-氯-6-｛[4-(N,N－二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基｝-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(6) ，在三乙胺存在下3-氯-4-氟苯胺縮合生成阿法替尼。其合成路線見圖2。此工藝原料易得，減少了反應步驟、降低了制備成本，整個過程操作簡單，可控性強，沒有苛刻的反應條件， 原料價格低廉，實驗總收率為46.8%，適合工業化生產。

【作用機制】^[2]

Castellanos 等的研究顯示，約15% 的NSCLC患者存在EGFR 突變，其中多數伴EGFR外顯子19 缺失或外顯子21 替代突變中的1 種。 阿法替尼是新一代TKI，是一種不可逆的表皮生長因子受體家族的酪氨酸激酶抑制劑( ErbB) ，包括 EGFR，HER2 和ErbB4。阿法替尼分別與HER2上的Cys( 半胱氨酸) 805， ErbB4上的Cys803，EGFR 上的Cys797以共價結合。共價結合不可逆地抑制了受體的酪氨酸激酶活性，引起胞內酪氨酸殘基自身磷酸化，從而抑制了所有 ErbB 受體家族成員信號傳導中的重要步驟，使阿法替尼對有EGFR突變的 NSCLC患者具有抗腫瘤作用。因此，阿法替尼對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的 NSCLC 患者仍具有較高的活性。

【藥代動力學】^[2]

Wind 等對健康志愿者和晚期實體腫瘤患者的研究顯示，每日1 次的阿法替尼呈非線性藥代動力學特征。口服后阿法替尼2～5 h達最大血漿濃度，之后開始下降，呈現出至少雙指數藥代動力學特征。食物可降低阿法替尼的吸收。阿法替尼的代謝率很低，以原形藥物為主，通過糞便排泄，約 5% 通過尿液排泄。阿法替尼在人體內主要以共價鍵與血漿蛋白結合。 穩態時的半衰期約為 37 h，提示應每天 1 次的劑量給藥。 阿法替尼的藥代動力學特性在不同患者群體中是一致的，年齡、種族、吸煙狀況、肝功能無影響，而女性和低體質量患者阿法替尼的藥代動力學參數增加。 阿法替尼血藥濃度與腎功能有關，對于嚴重腎功能損害的患者，藥-時曲線下面積( AUC) 大約增加50%。阿法替尼受到生物轉化的藥物相互作用影響很小，特別是細胞色素P450酶。然而，與 P-糖蛋白轉運體抑制劑或誘導劑合并治療可影響阿法替尼的藥代動力學。在劑量為50 mg時，阿法替尼無潛在的致心律失常作用。

王允芬等招募的健康男性志愿者，單劑量口服阿法替尼15 mg 后緩慢吸收，6 h后血藥濃度達血漿峰濃度，后以雙指數方式逐漸下降。血漿平均終末半衰期達到( 34.21±2.49) h，總清除率為(1530.19±214.97) mL/min，血漿分布體積高達4500 L，提示其組織分布廣泛，且主要分布在肝、脾、睪丸等處，較少分布在視網膜及中樞神經系統。吳一龍研究報道，體外阿法替尼對鉀通道具有較弱的抑制作用，對離體豚鼠乳頭肌的動作電位時程無明顯影響，可避免干預伴有心血管疾病患者的電生理。陳曉丹報道，在對大鼠的動物試驗中，阿法替尼對潮氣量、呼吸次數、每分鐘呼氣量均無顯著影響，提示不會影響非小細胞肺癌患者的通氣換氣功能。

【主要參考資料】

[1]余茜,彭昊帥,楊顯輝.阿法替尼合成工藝研究[J].解放軍藥學學報,2017,33(05):422-424+444.

[2]李海瓊.阿法替尼治療非小細胞肺癌研究進展[J].中國藥業,2017,26(19):5-8.