4548-45-2/2-氯-5-硝基吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

2-氯-5-硝基吡啶是重要的精細(xì)化工中間體，可以用于制備多種藥物、農(nóng)藥如抗瘧藥咯萘啶、殺菌劑環(huán)啶菌胺以及一些抗生素類藥物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥生產(chǎn)中領(lǐng)域具有廣泛的用途，具有很大的生產(chǎn)價(jià)值。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

一種利用一氧化二氯制備2-氯-5-硝基吡啶的制備方法是，將3-硝基吡啶與摩爾比計(jì)1-3倍量的堿、1-2倍量的氯化鹽與溶劑混合均勻，低溫冷卻至-15℃至-10℃；將摩爾比2-3倍量的一氧化二氯溶于溶劑后，充分?jǐn)嚢柘拢稳敕磻?yīng)混合液中，維持-10℃至0℃，2小時(shí)滴加完畢，升溫至室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)，至原料3-硝基吡啶反應(yīng)完全，將反應(yīng)物倒入冰水中，分出有機(jī)層，收集有機(jī)層，有機(jī)層用質(zhì)量濃度5％的鹽酸洗1次，水洗1次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除有機(jī)溶劑，即得2-氯-5-硝基吡啶。

報(bào)道二、

步驟1、2-氨基-5硝基吡啶的合成

攪拌下，控制溫度＜10℃將2-氨基吡啶(60.2g，0.639mol)加入濃硫酸(150mL)中，待2-氨基吡啶全部溶解后，保持溫度＜30℃，向其中滴加濃硫酸(95mL)和發(fā)煙硝酸(95mL，2.37mol)的混酸，滴加完畢，保持溫度25～30℃攪拌40min，然后升溫至55～65℃，保持11h，TLC檢測原料2-氨基吡啶反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入碎冰(1000g)中，用50wt.％的氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH＝5.5～6.0，抽濾沉淀，冰水(100mL×2)沖洗濾餅，濾餅溶于10wt.％的鹽酸水溶液(200mL)中，抽濾，除去表層的油狀物，濾液用50wt.％的氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH＝4.0～5.0，抽濾沉淀，冰水(50mL×2)沖洗濾餅，烘干至恒重，即得2-氨基-5硝基吡啶，收率：85.7％。

步驟2、2-羥基-5-硝基吡啶的合成

將2-氨基-5硝基吡啶(138.1g，1.000mol)溶于15wt.％的鹽酸水溶液(913mL，4.500mol)中，過濾，將濾液冷卻到-5～0℃，攪拌下，控制溫度-5～0℃，滴加亞硝酸鈉(103.5g，1.500mol)水(100mL)溶液，滴加完畢，保持溫度0～5℃，繼續(xù)攪拌45min，TLC檢測反應(yīng)完成，過濾，將濾液減壓蒸餾，殘余用體積比為2∶1的水和乙醇的混合溶液重結(jié)晶，即得2-羥基-5-硝基吡啶，后率：81.3％。

步驟3、2-氯-5-硝基吡啶的合成

將原料2-羥基-5-硝基吡啶(321.7g，2.296mol)，N，N-二乙基苯胺(361.8g，2.985mol)和四乙基氯化銨(95.1g，0.574mol)加入三氯氧磷(350mL)中，120～125℃下反應(yīng)5～8h，TLC檢測原料2-羥基-5-硝基吡啶反應(yīng)完全，反應(yīng)冷卻到＜50℃，減壓蒸除多余三氯氧磷，將剩余物倒入碎冰(5000g)中，攪拌至冰完全融化，抽濾，冰水(100mL×3)沖洗濾餅，烘干至恒重，即得目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-5-硝基吡啶，收率：76.9％。

報(bào)道三、

步驟1、

向接有攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，30.5克(0.5摩爾)硝基甲烷，60.5克(0.5摩爾)2-氯丙烯酸甲酯，1.5克DBU，50-55℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后加入110.5克(0.75摩爾)原甲酸三乙酯，8.0克氯化鋅，95-100℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后冷卻至50℃，加入200.0克10％的氨水，50克甲醇，10.0克氯化銨，50-55℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至20℃，過濾，濾餅用120克異丙醇，1.0克活性炭重結(jié)晶，得到61.5克黃色針狀固體2-羥基-5-硝基吡啶，收率87.8％，液相純度99.8％。

步驟2、

向裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、回流冷凝管的500mL四口燒瓶中加入380克三氯氧磷，50.0克(0.36mol)2-羥基-5-硝基吡啶，110.1克(0.54mol)五氯化磷，60℃攪拌反應(yīng)16h，然后減壓蒸餾回收多余的三氯氧磷，殘?jiān)谷?00克冰水中，充分?jǐn)嚢瑁缓笥靡宜嵋阴ポ腿∪危看?0克，合并有機(jī)相，并用50克飽和食鹽水洗滌，然后用10克無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得到51.0克黃色針狀固體2-氯-5-硝基吡啶，收率89.5％，液相純度99.5％。熔點(diǎn):109–111℃；產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)如下：¹HNMR(CDCl₃,δ,ppm):9.25(d,1H),8.47(dd,1H),7.57(d,1H)；¹³CNMR(CDCl₃,δ,ppm):157.1,145.4,143.4,133.6,124.8.。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810712826.9一種利用一氧化二氯制備2-氯-5-硝基吡啶的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN201010576082.6一種2-氯-5-硝基吡啶的制備方法

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201710795679.1一種高收率2-氯-5-硝基吡啶的制備方法