456-12-2 / 印枳堿的制備方法

背景及概述^[1]

印枳堿為芳香類衍生物，其可用作醫藥合成中間體。

制備方法^[1]

印枳堿的制備如下：

1）1-（4-甲氧基苯基）-乙酮：

第一步是烯丙基溴化。將無水乙醇（400kg）和1-（4-甲氧基苯基）乙酮（42kg）加入到1000L容器中并在25℃下攪拌。然后在藥水中加入N-溴代琥珀酰亞胺（56kg）。將該混合物在40℃下攪拌3小時，然后將混合物冷卻至25℃。接著，分批加入六亞甲基四胺（38kg）。將該混合物在25℃下攪拌3小時，然后過濾。在1000L容器中將無水乙醇（560kg）加入到沉淀的固體中，并將??混合物在25℃下攪拌。然后加入濃氯化氫（HCl，35kg）進行酸水解，并在25°繼續攪拌C.持續12小時。此后，將體積濃縮至1/3，并將溫度降至5℃以進行結晶。將產物過濾并干燥。該產品為中間體2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮鹽酸鹽（35千克），基于起始產物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮鹽酸鹽的產率為62.1％。

2）N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺

將二氯甲烷（500kg，溶劑）加入到含有化合物2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮鹽酸鹽（35kg）的500L容器中。還加入三乙胺（35kg，有機堿；其它有機堿包括三丁胺，吡啶，三丙胺，N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙胺）。將該混合物在10℃下攪拌，然后滴加肉桂酰氯（26kg）。然后將混合物在25℃下攪拌3小時。逐滴加入純化水（100kg）并將混合物在5℃下攪拌以沉淀固體。過濾混合物，加入無水乙醇（50kg）洗滌得到的濾餅。將產物過濾并干燥。該產物是中間體N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺（37千克）：基于起始產物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺的產率為44.8％。

3）印枳堿

將酮還原為醇。在500L容器中將無水乙醇（300kg）加入到N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺（37kg）中。將混合物在10℃下攪拌并分批加入硼氫化鈉（6kg）。在10℃下繼續攪拌2小時，然后將體積濃縮至1/3。加入純化水（200kg），并將攪拌溫度降至5℃。過濾沉淀的固體，然后在無水乙醇（500kg）中煮沸，熱過濾，并冷卻。結晶在5℃下進行，過濾后，將濾餅在無水乙醇（50kg）中洗滌。過濾后，將濾餅干燥。通過質譜和H核磁共振證實，該產品是印枳堿（30kg）。基于起始產物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，最終的產量為36.1％。

主要參考資料

[1] US20140134283 Compositions and Methods for Affecting Mental State and Body Composition