461-72-3 / 乙內酰脲的作用和應用

背景及概述^【1】

乙內酰脲(Hydantoin)又名海因、妥因，化學名稱為2，4-咪唑啉二酮，1861年Baeyer用尿酸降解物尿囊素通過加氫首次獲得乙內酰脲，雖然乙內酰脲制備方法已經問世150余年，但真正對此物進行深入研究還是20世紀60年代之后的事。

乙內酰脲是德國化學家 Baeyer 于 1861年在他對尿酸的研究中，作為一種尿囊素的縮合（或加氫）產物首次發現并分離提取得到的。同年，Baeyer 還發現乙內酰脲可以通過四氧嘧啶酸和碘化氫發生還原反應得到，而且乙內酰脲可以和氫氧化鋇反應生成鋇鹽和一種羧酸，即乙內酰脲酸，對此 Baeyer也進行了大量的研究。最初 Baeyer 將乙內酰脲與仲班酸類比，將其歸入仲班酸一類物質，由于仲班酸又名草酰脲，于是Baeyer 將其命名為乙內酰脲。

第一個提出乙內酰脲結構的是 Kolse，他認為乙內酰脲中的兩個氮原子是通過共價鍵結合在一起的，因此兩個氮原子一定處在鄰位的位置上，但是這種推理很快被 Strecker 所推翻，它通過溴乙酰脲和氮氣在酒精溶液中反應，生成溴化氨和乙內酰脲，確定了乙內酰脲的環狀酰脲結構，這種結構被一致認可為乙內酰脲的正確結構圖。天然存在的乙內酰脲可以從各種亞洲懸鈴木屬樹木的芽萌中分離出來，也可以從甜菜的白芽提取得到，甲基取代的乙內酰脲可以從含增血壓物質睪丸提取物和腐爛的鯨肉中獲得。尿囊素是少數幾種天然乙內酰脲類化合物之一，由于最初發現于牛尿囊中，故稱尿囊素。它是嘌呤代謝后的產物，存在于除人類以外的大多數哺乳動物尿，動植物胚胎以及某些植物葉中。

作用

目前，乙內酰脲及其化合物可從中藥獨角蓮、蛤蟆油、某些海洋生物及菌類等物質中進行生物提取，也可以根據結構式使用多種方法進行人工合成。由于乙內酰脲的取代部位和取代基團各異，且取代的基團又各具生物活性，基團與基團之間相互作用，導致乙內酰脲類化合物具有多種藥理作用。

乙內酰脲類化合物藥理作用廣泛，涉及到神經肌肉系統、呼吸系統、心血管系統、免疫系統、內分泌等系統，具有抗痙攣、抗菌消炎、止咳平喘、降低血糖、抗心律失常、抗腫瘤等藥理作用，在治療炎癥、類風濕性關節炎等自身免疫性系統性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓、腫瘤、驚厥、癲癇癥等疾病方面，乙內酰脲類化合物都有很好的應用前景和研究價值。目前，除鹵代乙內酰脲類化合物廣泛應用于消毒殺菌和苯基乙內酰脲類化合物用于抗驚厥和心律失常外，大部分乙內酰脲類化合物的藥理作用還處于研究階段。

應用^【2】

1、殺滅微生物作用

鹵代二甲基乙內酰脲類化合物是一類新型鹵胺型廣譜消毒殺菌劑，對細菌繁殖體、病毒、真菌及細菌芽孢都有殺滅作用。其殺菌作用主要是在水中釋放次鹵酸，分解形成的氧化作用；以及釋放出的自由的活化鹵素與含氮的物質發生反應形成鹵化胺的干擾細菌細胞代謝的作用。

2、抗炎

Launay Miehele等副報道，l-甲基乙內酰脲類化合物可以作為抗炎制劑，是治療炎癥或免疫性疾病的有效成分，對于白細胞聚合素和ICAM都有拮抗作用，可用于類風濕性關節炎的治療。

3、消除活性氧和自由基

據文獻報道，l-甲基乙內酰脲類化合物能消除羥基自由基活性和抑制活化的淋巴細胞破壞內皮細胞。通過自選捕捉ESR技術(若被測物質有羥基自由基消除活性，則信號被抑制)，發現信號強度與原來相比減少了50％。L-甲基海因類化合物作為消除活性氧和自由基的有效物質，可以用于治療一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如：心肌梗塞，重新灌注障礙，自身免疫病，肺部纖維化疾病，皮膚病，關節病，抗癌藥物副作用，放射性疾病，敗血癥休克，白內障等。

4、降低血糖

Lenaga Kazuharu等腳報道，在大鼠的常規實驗中，l-甲基-5-羥基乙內酰脲25 mg／kg的劑量可以降低血糖33．9％。報道乙內酰脲類化合物在治療糖尿病及糖尿病并發癥和循環系統疾病方面的較多，此類衍生物或其鹽類是一種可以口服治療糖尿病的有效物質?？梢宰鳛槠咸烟羌っ傅募せ顒?，從而使胰島素增多，治療Ⅱ型糖尿病。

5、鈉離子通道阻滯劑

據文獻報道，烷基取代的乙內酰脲類化合物可以利用小鼠的前腦腦膜參與神經鈉離子通道電位調整，鈉離子通道是大的跨膜轉運蛋白，在不同的組織中均有表達，它們對電壓具有敏感性，隨著鈉離子通透性的增加，從而產生去極化，此作用存在于很多可興奮細胞中，例如肌肉、神經以及心臟細胞中。故烷基取代乙內酰脲類化合物作為鈉通道阻滯劑可以用于治療和預防局部或全身缺血而造成的神經功能喪失，以及退化性神經紊亂，包括運動神經元疾病、憂慮癥、癲癇癥等，以及神經性疾病，外科手術疾病，慢性疼痛以及耳鳴等，還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂藥。

6、抑制尿毒癥毒素的產生

乙內酰脲類化合物是有效的治療或預防腎衰的活性物質，對于尿毒癥毒素具有抑制作用，從而可以改善腎臟功能，毒性極低，服用安全，可以作為長期持續給藥的口服制劑，用來治療慢性疾病Ⅲ。例如：Okamoto等報道了5-羥基-1-甲基海因的R型和S型都可以作為利尿劑用來治療腎衰，S型不易新陳代謝，R型藥效優于S型且好于普拉洛爾。

此外，有文獻報道5-羥基-l-甲基乙內酰脲給六位患有低清蛋白血癥的病人口服200 g／d，在治療前監測血清蛋白的濃度，給藥24周后再進行測定，發現通過口服此藥物，血清蛋白的濃度被明顯增加，從而確定其治療低清蛋白血癥的效果。用同樣的試驗測定健康人體的血清蛋白濃度，發現給藥前后血清蛋白值沒有變化。因此，證明了此類化合物是很好的治療低清蛋白血癥的藥物。乙內酰脲類化合物有著多種的藥理作用，而已有的此類藥物又有新的藥理作用的發現，如眾所周知的二苯基妥因(DPH)早在1983年被用作抗驚厥、抗心律失常的治療藥物，近期又發現DPH可以與T-淋巴細胞膜相結合，并對HTLV-Ⅲ／LAV型病毒受體產生一個特別的屏蔽作用，故對AIDS的治療應該是很有效的。因此，乙內酰脲類化合物的藥理活性值得進一步的研究和探討。

乙內酰脲及乙內酰脲類化合物的制備^【2】

乙內酰脲衍生物種類繁多，結構各異，來源主要依靠于化學合成，而相應的合成方法也不同，由于從白附子所分離得到的均為5-位取代乙內酰脲衍生物，因此，以下主要對5-位取代乙內酰脲衍生物的合成做簡述。

1. Bucherer - Bergs合成法

Bucherer - Bergs合成法是目前應用最為廣泛的乙內酰脲衍生物合成方法，該法早在20世紀50年代就由Bucherer提出，數十年來研究人員并不斷加以改進。反應多數情況下是在50％乙醇溶液中，60-70℃下，醛或酮與氰化鈉(或氰化鉀)、碳酸銨直接生成乙內酰脲。反應通式如下：

本法原料廉價易得、操作相對簡單、產品收率良好、純度較高，溶劑和母液均可回收再利用，易于實現工業化，是一種經濟可行的合成方法。但本法用到了劇毒氰化物，因此必須增加廢液后處理裝置，對環保的壓力比較大。另外本法是在堿性條件下進行，對于易氧化的醛、酚等化合物來說，易于生成氧化副產物，分離比較困難，對產品的純度和質量影響較大。

2、尿囊素法

尿囊素化學名為5-酰脲基乙內酰脲，是少數幾種天然乙內酰脲衍生物之一，是嘌呤代謝后的產物，存在于大多數哺乳動物的尿、動物的胚胎中，最初由牛囊中獲得，現在在工業上己由簡單化合物大量合成。尿囊素在強酸性條件下發生質子解，生成乙內酰脲正離子，再與酚、芳醚等高活化芳環起親電反應，生成乙內酰脲衍生物。反應通式如下：

本法操作簡單，未用到劇毒氰化物，對環保壓力小，后處理方便，是一種清潔可行的合成方法。但本法與Bucherer—Bergs合成法相比較收率較低，且只能用于高度活化芳環取代的乙內酰脲衍生物的合成，應用面比較狹窄，限制了它的大規模使用。

3.基酸關環法

由氨基酸衍生物與氰基取代化合物有氰酸酯、氨基氰等反應得到乙內酰脲衍生物。反應通式如下：

?

本法雖然可以合成l，3-取代乙內酰脲，收率一般尚可滿意，但是氨基酸常由乙內酰脲水解得來，而N-取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸獲得，來源更為稀少，價格往往比目標產物更加昂貴。另外合成中用到強酸性催化介質，劇毒的氰酸鹽和氨基氰在該條件下易于生成具有揮發性的氰酸，對操作者危險性比用Bucherer—Bergs合成法更大，分離步驟和廢液后處理也更加繁瑣。

主要參考文獻

[1]顏翔鵬,梁慶模,YAN Xiang-peng,LIANG Qing-mo- 《實用藥物與臨床》2014年4期

[2]柳開文,徐德然,濮社班,Liu Kaiwen,Xu Deran,Pu Sheban- 《中國野生植物資源》2010年3期