461432-26-8/達格列凈的作用機制與制備

背景及概述^[1-2]

達格列凈(達格列嗪)(dapagliflozin)，化學名稱為2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷，是由百時美-施貴寶公司和阿斯利康公司聯合開發的鈉依賴性葡萄糖協同轉運體Ⅱ型(sodium-dependentglucosecotransporter2，SGLT2)抑制劑，該藥先后于2012年11月、2014年1月在歐盟和美國上市，商品名為Farxiga。

作用機制^[2]

達格列凈(達格列嗪)的作用機制是通過抑制表達于腎臟的SGLT2減少腎小管對葡糖糖的重吸收，使過多的萄糖通過尿液排出體外，從而降低血漿葡萄糖水平。與傳統的降糖藥相比，以達格列凈(達格列嗪)為代表的SGLT2抑制劑不會引起低血糖及體重增加等不良反應，甚至可以預防胰島β細胞功能的下降，使糖尿病更易于控制。此外，達格列凈(達格列嗪)不會引起嚴重的胃腸道反應，且不需注射給藥，提高了患者用藥的順應性，具有廣闊的應用前景。

藥效學^[2]

一項在健康志愿者與糖尿病受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的單劑量和多劑量臨床研究發現該藥促進尿糖排泄的作用呈現劑量依賴性。在健康志愿者中單次口服達格列凈(達格列嗪)2.5，10，20，50mg和安慰劑，給藥后24h內尿糖排泄量分別為7.45，24.4，28.5，32.2和0.03g。在糖尿病受試者中單次口服達格列凈(達格列嗪)2.5，10，20mg和安慰劑，給藥后24h內尿糖排泄量分別為37.9，68.4，76.7和9.4g，多劑量研究表明口服達格列凈(達格列嗪)2.5，10，20mg和安慰劑，d14的24h尿糖排泄量依次為41.6，71.4，73.0和6.8g。

制備^[1]

以D-吡喃葡萄糖酸內酯(2)為原料，與三甲基氯硅烷反應制得中間體2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內酯(3)。以5-溴-2-氯苯甲酸(4)為原料制成酰氯5，5與苯乙醚發生傅克反應生成5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮(6)，中間體6經三乙基硅烷-三氟化硼乙醚體系或者硼氫化鈉-三氯化鋁體系還原得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(7)。中間體7在n-BuLi的作用下形成有機鋰試劑，其與中間體3的羰基結合后在甲磺酸-甲醇的作用下醚化得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷(8)，中間體8經三乙基硅烷-三氟化硼乙醚體系還原脫掉縮醛結構的甲氧基，再經酯化、重結晶去除端基差向異構體(基于乙酰β-糖苷在乙醇中的溶解度不好，而乙酰α-糖苷溶于乙醇)，最后經水解脫保護得到達格列凈(達格列嗪)。在中間體8的合成中，采用甲苯-四氫呋喃(體積比為3.5∶1)作為反應溶劑，使目標物1的總收率提高至23.7%；在中間體9的合成中，在反應體系中加入適量水，在后處理純化中用正己烷除去極性小的雜質，可避免多次用乙醇重結晶(以除去端基差向異構體)的操作，使達格列凈(達格列嗪)的總收率提高至26.4%。

主要參考資料

[1] 新型降糖藥達格列凈(達格列嗪)的臨床研究進展

[2] 治療2型糖尿病新藥達格列凈(達格列嗪)

[3] 達格列凈(達格列嗪)的合成工藝改進