462-34-0/三氟化硼四氫呋喃的制備及在有機合成中的應用

背景及概述

三氟化硼四氫呋喃即指三氟化硼四氫呋喃絡合物。

制備^[1]

目前日本和美國的生產技術都是用三氟化硼和四氫呋喃液體進行反應，用鎂鼓干燥得到片狀的三氟化硼四氫呋喃，此反應為放熱反應，反應溫度難以控制，并且產品干燥成本高。

CN201210424080.4提供一種三氟化硼四氫呋喃的生產工藝。將四氫呋喃緩慢滴加到片堿釜中，吸水產生四氫呋喃蒸汽，將四氫呋喃蒸汽導入到絡合裝置中，同時導入三氟化硼氣體進行絡合反應，按四氫呋喃與三氟化硼氣體的質量比為1:2進行反應，溫度控制在30°之間，反應時間2小時；經過干燥得到三氟化硼四氫呋喃。本工藝采用四氫呋喃蒸汽與三氟化硼氣體通過絡合反應制得，成本低，反應溫度在常溫或稍高下進行容易控制。

應用 ^[2]

一、用于合成一種二芳基甲烷衍生物

二芳基甲烷是具有生物活性的天然產物、藥物及農藥的重要結構單元，有很高的應用價值。如，貝羅貝特具有二芳基甲烷的母體結構，有很強的降血脂作用，可用于臨床高脂血癥。在工業上，二芳基甲烷及其衍生物也可以用作芳香劑、香料、聚碳酸酯樹脂、染料等的合成前體，市場應用前景好。

CN201310043956.5提供一種二芳基甲烷衍生物的合成方法，其具體步驟如下：(1)以苯甲醇為芐基化試劑，三氟化硼四氫呋喃為反應試劑，甲苯為原料并兼作溶劑， 按照苯甲醇毫摩爾∶三氟化硼四氫呋喃毫摩爾∶甲苯毫升之比為1∶1∶2的比例，在反應器中依次加入苯甲醇(108.1mg，1.0mmol)和甲苯(2.0mL)，攪拌下，再加入三氟化硼四氫呋喃 (110μL，1.0mmol)，加畢，升溫至80℃，持續攪拌進行甲苯的芐基化2小時。(2)第(1)步完成后，對第(1)步制備出的芐基甲苯反應液，在空氣中自然冷卻，用二氯甲烷沖洗反應器的冷凝系統，洗滌液并入反應器中的反應液；然后通過旋轉蒸發濃縮反應器中混合液，收集濃縮液；對濃縮液用硅膠柱層析純化，用洗脫液進行洗脫，對硅膠柱層析 的流出液，經旋轉蒸發濃縮、抽干得無色透明液體芐基甲苯(129.4mg，收率71％，1?芐基?2?甲基苯∶1?芐基?4?甲基苯＝40∶60)。所述的洗脫液為石油醚。本發明方法可廣泛應用于二芳基甲烷衍生物的工業化生產。二芳基甲烷衍生物可以用作 藥物及農藥、芳香劑、香料、聚碳酸酯樹脂、染料等的合成前體，市場應用前景好。

二、合成刺芒柄花素

CN201010570613.0提供一種用三氟化硼四氫呋喃合成刺芒柄花素的方法。

1)將作為原料的對甲氧基苯乙酸和間苯雙酚加入到容器中，然后加入三氟化硼-四氫呋喃溶液，之后將該混合液的溫度升至40-50℃，并在此溫度下攪拌反應3-5小時；

2)將上述反應后的反應液溫度降至室溫，加入水，繼續攪拌反應5-10小時，停止攪拌，過濾，將所得過濾物用水-甲醇混合溶劑進行重結晶，過濾，得到中間體；

3)將上述中間體與三氟化硼-四氫呋喃溶液在一容器中進行混合，然后在13℃的溫度下滴加N，N-二甲基甲酰胺，得到溶液A；

4)在13℃的溫度下，將三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完畢后，將該混合物的溫度升至55℃，反應20分鐘，得到溶液B；

5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻至5℃以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加過程中控制溫度低于20℃，滴加完畢后，繼續反應3小時，待檢測結果表明原料含量小于5％時，將所得反應液滴加到85℃的37％鹽酸溶液中，滴加完畢后，回流1小時，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗，得到粗品；

6)用水-甲醇混合溶劑對上述粗品進行重結晶，即可獲得產物刺芒柄花素，其含量(HPLC)大于99.0％，總收率大于80％。

本發明提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步縮合反應中，用三氟化硼-四氫呋喃來代替現有技術中的三氟化硼-乙醚作為溶劑，由于四氫呋喃的沸點以及安全性均遠高于乙醚，因此使得工業化大批量生產成為可能；第一步產品的提純采用水-甲醇混合溶劑來代替現有技術中的純甲醇或純乙醇溶劑，從而能夠顯著降低生產成本，且效果不變。

另外，最后一步產品的提純也是采用水-甲醇混合溶劑來代替現有技術中的純甲醇或純乙醇溶劑，這樣就會使總成本進一步降低。另外，本合成方法還具有操作簡單、方便、安全性高等優點。

三、用于合成一種鹽酸帕洛諾司瓊化合物

鹽酸帕洛諾司瓊是由瑞士Helsinn公司開發的新一代選擇性5-HT₃受體拮抗劑，化學名為：鹽酸帕洛司瓊化合物，2003年7月25日該產品獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準，臨床上用于治療中度或高度致嘔性化療引發的急性和遲發性惡心嘔吐。鹽酸帕洛諾司瓊的制備：

將27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)-3-氨基奎寧溶于270mL 甲苯中，緩慢滴加含7.3g(24.75mmol)三光氣的甲苯溶液。滴畢，升溫至回流反應1h，回流下補滴加含2.5g(8.42mmol)三光氣的甲苯溶液，繼續回流反應2h。反應完畢，滴加56.5g (400mmol)三氟化硼四氫呋喃溶液，滴畢，回流反應2h。反應完畢，加入1mol/L稀鹽酸 150mL，回流反應1h。降至室溫，靜置分液，甲苯層用100mL稀鹽酸萃取，合并水層，用 40％氫氧化鈉溶液調節pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶 液洗滌，減壓濃縮至干，得22.8g淡黃色帕洛諾司瓊游離堿油狀物。帕洛諾司瓊游離堿油狀物中加入450mL無水乙醇攪拌溶解，滴加氯化氫乙醇溶液調節pH至2-4，降溫至10℃，保溫析晶2h，過濾，濾餅于50℃真空干燥，得鹽酸帕洛諾司瓊21.6g，總收率約65％。

主要參考資料

[1] CN201210424080.4 三氟化硼四氫呋喃的制備方法

[2] CN201310043956.5 一種二芳基甲烷衍生物的合成方法

[3] CN201010570613.0 刺芒柄花素的合成方法

[4] CN201410586901.3 一種鹽酸帕洛諾司瓊化合物