4697-14-7 / 替卡西林二鈉的制備方法

背景及概述^[1][2]

替卡西林二鈉為半合成青霉素，對綠膿桿菌有高效，比羧芐西林強2～4倍。對臨床分離的耐藥性綠膿桿菌產生的β-內酰胺酶穩定，但易受大腸桿菌、奇異變形桿菌以及個別綠膿桿菌菌株產生的β-內酰胺酶所破壞，對革蘭氏陽性菌的作用小，為氨芐西林的1/20～1/10。和慶大霉素、多粘菌素合用，對綠膿桿菌有協同作用。口服不吸收，肌肉或靜脈注射后血濃度達峰快。臨床用于治療敗血癥、燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、扁桃體炎、呼吸系統感染、膿胸、膽道感染、腹膜炎、呼吸、婦科感染、腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿系統感染，也用于白血病和惡性腫瘤患者的繼發性感染，對傷寒的治療也有較好的效果。銅綠假單胞菌易對本品耐藥。

制備方法^[1]

制備替卡西林二鈉鹽的方法主要有凍干法，噴霧干燥法以及Slurry法。

凍干法是最常見的一種方法，CN200410037727公開的制備方法首先得 到替卡西林的單鈉鹽，然后再用凍干法制得二鈉鹽。而《中國藥物化學雜 志》(2006，16(3)：178～179)同樣是采用凍干法制備替卡西林二鈉鹽的。凍干法存在明顯的缺點和不足：凍干法生產的產品晶型差；含水量高，一般在3.0～6.0％，所以長時間存放時會導致產品的降解；由于凍干法沒有起到分離雜質的作用，雜質含量高；由于有其他鹽類的存在，導致pH偏高，產品的穩定性差，并且有成本高，設備投資高的缺點。

US3282926制備替卡西林二鈉鹽時，通過色譜分離除去雜質得到替卡西林酸后，蒸除溶劑得到替卡西林鈉鹽，從6-APA出發得到鈉鹽摩爾收率僅有10.3％，純度只有60％，產品質量差，收率低，而且該專利沒有說明產品中是否均為二鈉鹽。

US4171303將合成反應液用乙酸乙酯萃取后用無水硫酸鎂干燥，過濾，加丙酮稀釋，然后再加異己酸鈉沉淀出產品，干燥，收率80％，碘量法測定的純度為100％，但該法所得到的產品穩定性也不太好，不適合工業化生產。

GB131145的slurry法，其缺點也比較突出，就是需要在漿狀液體中，采取程序升溫結晶的方法，這會導致產品降解，雜質增加，穩定性降低。

GB1449749則采用甲基異丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加異辛酸鈉的甲基異丁基酮溶液，沉淀出產品，以替卡西林酸計HPLC純度為85％，但該法容易析出單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，造成產品pH值不合格，并且對操作要求苛刻。

CN200610132419.8提供一種直接從替卡西林酸制備替卡西林二鈉鹽的方法，該方法操作簡單，得到的產品純度高，穩定性好。本發明的目的是通過如下技術方案實現的：在-5～50℃下，向青霉素合成反應所得到的替卡西林酸溶液中加入稀釋 劑稀釋后，用活性碳脫色，過濾；加入成鹽劑，在-10～50℃和攪拌條件下 養晶，直至析晶完全，過濾，洗滌；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二鈉鹽。

實施例:在0℃下，將含50g替卡西林酸的反應液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次， 合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀釋，加2g活性碳，脫色30min后， 過濾，向母液中加入異辛酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，10℃下攪拌養晶2.5h 后，再慢慢加入100mL丙酮，加畢，減壓過濾，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，收率78％；¹HNMR(D₂O)：7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，1.5(m，6H)。

主要參考資料

[1] CN200610132419.8 替卡西林二鈉鹽的制備方法

[2] CN201010226703.8 替卡西林二鈉水合物及其制備方法和用途