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異維甲酸(13-順式視黃酸)屬于維生素A(視黃醇)相關(guān)化合物家族。它抑制皮 脂腺的功能和角質(zhì)化，并用于治療皮膚疾病如痤瘡。它對非常嚴重的和囊結(jié)化的 (nodulocytic)痤瘡的防治非常有效，并能預(yù)防疤痕的形成。
異維甲酸是FDA批準用于嚴重頑固性結(jié)節(jié)性痤瘡的類維生素A。從化學(xué)上講，異維甲酸是13-順視黃酸，是維生素A的衍生物。異維甲酸最初在1982年研制出來并批準用于痤 瘡的治療。
目前仍有大量進行之中的研究是關(guān)于異維甲酸在治療骨骼肌和結(jié)締組織炎癥、肺氣腫、潰瘍性疾病、和多種癌癥(即，治療HIV陽性女性的宮頸腫瘤)，以及在吸煙者中預(yù)防 肺癌、和預(yù)防皮膚癌的用途。近來已經(jīng)完成或正在進行中的研究也有關(guān)于異維甲酸(通常聯(lián) 合其他藥物)在治療成神經(jīng)細胞瘤、復(fù)發(fā)的前列腺癌、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、頭頸癌以及多發(fā) 性骨髓瘤中的作用。
異維甲酸也已證實可用于治療某些皮膚病證，例如革蘭氏陰性毛囊炎、 頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、泛發(fā)性扁平苔蘚、牛皮蘚、皮膚型紅斑狼瘡、爆發(fā)性痤瘡、和鱗 狀細胞癌。其也可以用于治療皮膚光老化。此外，異維甲酸已經(jīng)用于治療魚鱗病患者；然而，該用途限制于經(jīng)由口服給藥的全身性遞送，對患者存在急性和慢性副作用，包括出生缺陷、早產(chǎn)、升高的膽固醇和甘油三酯量、皮膚干燥或粘性、以及假性腦瘤。
在氮氣氣氛中，將正丁基鋰在己烷中的溶液(321ml，15％)加到二異丙基胺 (48.6g，0.48摩爾)在-30℃的四氫呋喃(1000ml)中的溶液中，攪拌所得混合物1小 時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-72℃，加入3，3-二甲基丙烯酸甲酯(55g，0.48摩 爾)。繼續(xù)在-65℃到-75℃攪拌30分鐘。將β-芷香亞基乙醛(100g，0.458摩爾，9- 反式異構(gòu)體含量：80％)溶液加到所得混合物中，-65℃到-75℃攪拌該反應(yīng)混合物 1小時。然后將該反應(yīng)混合物溫熱至40℃，并在此溫度攪拌3小時。真空去除溶劑，用水(700ml)和甲醇(300ml)稀釋反應(yīng)混合物。
然后加入活性炭(4g)，回流該混 合物30分鐘。在hyflo上過濾該多相混合物，用甲醇(300ml)和水(150ml)洗滌該hyflo 床。然后用己烷萃取該甲醇性水溶液層(2×500ml)，用10％硫酸酸化，使pH為2.8 ±0.5。然后用二氯甲烷萃取出所需的產(chǎn)物(2×500ml)。用水洗滌合并的二氯甲烷 層(2×300ml)，真空濃縮，得到所需的異維甲酸。從甲醇(200ml)中結(jié)晶，得到HPLC 純度在99％以上的異維甲酸(44g)；HPLC測定表明維甲酸的含量少于0.1％。
異維甲酸最初批準的時候為膠囊，目前在美國僅能購買到這種形式。異維甲酸的 凝膠劑或霜劑在口服制劑后研制出，目前在美國之外的一些國家可購買到。此外，稱為 “Isotrexin”且包含異維甲酸和紅霉素的制劑，已經(jīng)在美國之外銷售。然而，很多局部制劑 包含高濃度作為溶劑和滲透促進劑的乙醇。大量的乙醇，在幫助藥物滲透的同時，可能造成嚴重的皮膚刺激和干燥，從而使得很多現(xiàn)有的異維甲酸制劑不適用于皮膚癥狀例如魚鱗病的治療。
CN201680063866.4制備了軟明膠膠囊。
*蠟混合物由比例為1∶1.2∶4.2的氫化豆油、白蠟和氫化植物油組成。
將異維甲酸與豆油混合，形成25％的分散體或加藥糊劑。研磨該加藥糊劑并 確定研磨后糊劑中藥物的粒徑。然后在磨好的加藥糊劑中加入剩余量的載體物質(zhì) (豆油)、蠟混合物和其它成分，攪拌混合。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN00811998.8 異維甲酸的制備方法
[2][中國發(fā)明] CN201680063866.4 異維甲酸制劑及其用途和方法