4759-48-2/全面了解異維A酸

【概述】

異維A酸(Isotretinoin),又名:13-順式維A酸、保膚靈、羅卡坦、泰爾絲等。國外商品名有:Accutane、Ro-4-3780、Accure、Isohexal、Isotrex、Oratane、Roaccutane、Roacutan等。化學名:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-2順-4反-6反-8反-壬四烯酸。是由瑞士羅氏公司研制開發的一種維生素A類藥物。臨床上主要用于治療一般感染性皮膚病,且對皮膚腫瘤也有一定療效。

【理化性質】

異維A酸為黃色或淡橙色結晶性粉末，幾乎不溶于水，溶于二氯甲烷，微溶于乙醇，對光、熱、氧均不穩定，熔點174-177℃。易氧化,對500nm以下的光、痕量的金屬、強酸、較高的熱等十分敏感。

【藥理作用】

異維A酸以一種劑量依賴方式抑制人角朊細胞株Cole-16細胞株的體外增殖和DNA合成;減少角朊細胞腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)的產生,對角朊細胞超微結構有直接損傷作用,并抑制角朊細胞角蛋白表達。此外異維A酸可抑制中性粒細胞過氧化物陰離子形成溶媒體的釋放;抑制中性粒細胞超化性或使中性粒細胞功能恢復正常,抑制皮膚中膠原酶和明膠酶的形成從而達到抗炎的目的。異維A酸誘導腫瘤細胞分化的機制類似類固醇激素作用,即異維A酸與其受體結合后,運輸到核內,修改轉錄基因,影響細胞增殖或分化。異維A酸對基因表達的調控是直接的,而不是因為細胞增殖抑制后的結果。

【藥代動力學】

異維A酸口服后很快被吸收,在2～ 3h內即達峰值,隨即迅速降低。正常人口服40mg/次,1h后血藥濃度達100mg/ml,3～ 6h后約為200mg/ml。各患者服用25mg異維A酸后半衰期有明顯區別,平均為10～ 20h,異維A酸在肝臟中氧化并與葡萄糖醛酸結合,主要代謝產物為羧酸,并在2～ 5日由糞尿中全部排泄,不導致藥物蓄積。

【制備方法】

1.利用C15-三苯基季膦鹽(化合物II)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反應 C15-三苯基季膦鹽(化合物II)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(III)進行Wittig反應如下:反應后酸解,得到的產物主要為異維A酸及2,4-二順式結構的異構體混合產物。

圖1為異維A酸的合成路線1

2.利用C15-膦酸烷基酯(化合物IV)與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反應 中間體C15-膦酸酯(IV)的制備以β-紫羅蘭酮為原料,先生成C14醛,再與甲基二膦酸四乙酯反應得到.

圖2為異維A酸的合成路線2

化合物IV與5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮進行Wittig-Honer反應.反應用四氫呋喃/二甲基亞砜(8∶1)混合溶劑、室溫攪拌3.5小時,堿用叔丁基鉀.反應完成后酸處理,少量未反應的膦酸酯需要用硅膠柱分離.得到的為異維A酸及2,4-二順式結構的異構體混合產物,收率為57%,核磁分析絕大部分為異維A酸,但從文獻給的結果看該方法相對后處理較煩瑣,產率也不夠高. 3.利用C15醛(化合物V)與3,3-二甲基丙烯酸酯的反應 C15醛(V)與3,3-二甲基丙烯酸甲酯的縮合反應,先形成如下式的中間體再經酸解得到異維A酸.

圖3為異維A酸的合成路線3

縮合反應要用二異丙基胺鋰(用丁基鋰與二異丙基胺在四氫呋喃中形成)作縮合劑,反應在-60～-80℃下進行1～2小時,再升至30～40℃進行1～24小時,反應后酸化水解,有機溶劑提取,產物重結晶可得純度99%的異維A酸,收率<40%. 4.利用C15醛(化合物V)與丙叉丙二酸二乙酯(化合物VI)縮合反應再脫羧 C15醛與化合物(VI)較易進行縮合反應,反應用KOH作縮合劑,乙醇溶劑中就能進行,生成的酯收率70%.縮合完成后,先酯水解,再脫羧,在二甲基吡啶中回流脫去一個羧基得異維A酸,脫羧一步收率67%.合成的過程如下:

圖4為異維A酸的合成路線4

【應用】　

1.治療中、重度痤瘡 異維A酸明顯抑制皮脂分泌,縮小皮脂腺體積,減少毛囊角化,導致痤瘡丙酸桿菌密度降低。

2.治療惡性腫瘤

3.治療尖銳濕疣

4.治療掌跖膿皰病

5.感染性皮膚病 異維A酸無抗菌作用,但能減少脂溢,使皮膚粘膜干燥,使在濕環境方能生長的革蘭陰性菌失去寄生環境而達到抗菌目的。異維A酸按每天0.47～1mg/kg治療1～3個月,大部分患者治愈。

6.抗腫瘤作用

在濃度4～8μmol/L時對癌細胞抑制率可達35.4%,并使Hep-2細胞的軟瓊脂克隆形成降至對照的19.5%。因此,異維A酸對胃癌、乳腺癌等均有一定療效。對多發性汗管瘤、脂囊瘤效果滿意,用異維A酸每天0.75mg/kg,服藥3個月后其損害變平變軟,色變淺接近膚色;治療6個月后,大部分皮膚平復,尤以頸和腋部皮損消退明顯。實驗室研究證明,可以抑制鱗癌細胞株886、1483及Sqccdyl的增殖,促進鱗狀分化標志蛋白K1角朊蛋白表達。

【不良反應】

異維A酸的主要不良反應為唇干、唇炎,可采用外用制劑緩解癥狀,瘙癢、脫屑等可對癥處理。眼刺激、惡心、鼻出血等為一過性癥狀,繼續用藥可耐受或自行消失。 異維A酸使血清甘油三酯含量增高,與其劑量有關。每天劑量≥ 1mg/kg的患者中約25%發生血漿甘油三酯含量增高10%或更高,并伴血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇量增加和高密度脂蛋白膽固醇量降低。 異維A酸可致肝酶輕、中度增高,停藥或減量恢復正常。治療期間肌酸磷酸激酶值偶爾升高,故對服藥患者均應監測CPK值。一旦CPK值大于正常值5倍時立即停藥。另外該藥偶有脫發、抑郁、失眠、性欲減退和致畸胎作用,故禁用于孕婦。

①皮膚戴膜：幾乎所有的患者均可發生皮膚勸膜的不良反應，多發生在周內，為較早出現的不良反應，如唇干、眼干、鼻點膜干燥等；

②中樞神經系統：可導致假腦瘤的發生。還可能引起精神系統紊亂，患者可出現情緒不穩定及精神異常癥狀，甚至可能出現攻擊行為、抑郁、自殺企圖或自殺行為等罕見不良反應；

③實驗室異常：主要是血脂升高和肝酶異常；

④致畸作用：人類有嚴重的致畸作用，包括中樞神經系統畸形、心血管系統畸形、顧面部畸形等；

⑤肌肉系統：肌痛的發生率約為，此外還可有關節痛；

⑥骨骼系統：多見于成年人，最常見的是骨肥大、肌腱和軔帶韓化。

【注意事項】

異維A酸有致畸可能。據羅啟元等報道,充分的證據表明,其致畸危險與典型的強致畸藥物反應相近,比自然發生率高20倍以上。國外藥廠在1990年期間收到孕期服本品者,除流產外,出生正常兒與畸型兒的比例為1∶1。因此忠告:育齡期婦女或其配偶服藥期及服藥前后3個月內應嚴格采取避孕措施。 在服藥前與服藥后應測定肝功能與血脂變化。 服藥期間會發生口干、唇干、皮膚干燥等現象,停藥后即會消失。

【主要參考資料】

[1]宋永熙,姚莉,李榮,隋延海.異維A酸的藥理作用及臨床應用[J].哈爾濱醫科大學學報,1998(06):83-84.

[2]忻祥法.異維A酸臨床研究的進展[J].上海醫藥,2003(09):407-408.

[3]陳雪虹. 異維A酸固體脂質納米粒凝膠劑的研制[D].華中科技大學,2011.

[4]田刻平. 異維A酸對中重度尋常痤瘡患者抑郁情緒和生活質量的影響[D].中南大學,2014. [5]羅英.異維A酸的制備方法[J].浙江教育學院學報,2006(03):67-70.