479-92-5/異丙安替比林化學名4-異丙基-1,5-二甲基氧-3-代苯基吡唑啉

【背景及概述】^[1][2]

異丙安替比林，化學名4-異丙基-1,5-二甲基氧-3-代苯基吡唑啉，分子式C₁₄H₁₈N₂O，分子量230.3,CAS號479-92-5，又名丙非那宗、苯甲丙吡唑酮，為安替比林的衍生物，白色或者微黃色結晶性粉末，微溶于水，溶于乙醚，易溶于乙醇、二氯甲烷。屬吡唑酮類解熱鎮痛劑與安替比林、氨基比林有類似的藥理作用，但毒性 小。臨床用于解熱鎮痛，療效顯著。國家藥監局規定逐步取消復方制劑中的氨基比林成份，因此異丙安替比林將成為氨基比林的替代產品，具有廣闊得 發展前景。復方異丙安替比林片最早由瑞士的Streuli公司生產并上市, 商品名為Barbamin，每片含異丙安替比林220 mg、鹽酸苯海拉明20 mg。異丙安替比林為吡唑酮類解熱鎮痛藥, 鎮痛作用為阿司匹林的兩倍, 解熱作用為氨基比林的兩倍。鹽酸苯海拉明為抗組胺藥,鎮靜作用明顯, 也有抗膽堿、止吐和局麻作用。

【適應癥】^[3]

異丙安替比林類似安替比林，有解熱鎮痛作用。臨床用于發熱、頭痛、神經痛、牙痛、痛經等。

【規格】^[3]

片劑：0.15g。

【用法用量】^[3]

口服： 0.15～0.3g/次。

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

異丙安替比林作用機理屬中樞性，解熱作用大體與安替比林、氨基比林相同，鎮痛、抗炎作用則略低，其作用與巴比妥并用時可增強，作用時間延長，而毒性亦增加，對腸道平滑肌有松弛作用，其效力較罌粟減弱，而為氨基比林的4倍。本品很少單用，多與其他解熱、鎮痛、消炎藥組成復方而增強治療效果，與麻黃堿、咖啡因配合也有協同作用。

【不良反應】^[4]

異丙安替比林不良反應有皮疹、消化不良、虛脫等。患有卟啉病者慎用。

【注意事項】^[4]

1.用藥期間注意查血象。

2.對異丙安替比林過敏者和卟啉癥患者禁用。

?【合成】 ^[5]

異丙安替比林的制備工藝，包括以下步驟：吡唑酮在金屬還原劑的催化作用下，加H2反應得異丙吡唑酮反應液。氫化反應完后，將異丙吡唑酮反應液直接壓入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化試劑，升溫 反應，然后水解反應、堿解反應、降溫結晶、離心得異丙安替粗品。所述的金屬還原劑選用鈉、鎂、鋁、鐵、鎳、鋅等，金屬還原劑優選鋅、鎳；所述的加氫反應時間為1?10小時，優選1?5小時；所述的甲基化試劑選用硫酸二甲酯、一鹵代甲烷、甲醛與甲酸混合溶液、格氏試劑、甲 基鋅試劑或甲基酮試劑，優選碘甲烷、硫酸二甲酯；甲醛與甲酸體積比為1:1.5?2。甲基化試劑加入量的配比為異丙吡唑酮理論量：甲基化試劑=1:0.2?2.0，兩者為質量比， 優選異丙吡唑酮理論量：甲基化試劑=1:0.5000?1.500；所述的甲基化反應溫度為100?200℃，優選120?180℃；

所述的甲基化反應時間為1?20小時，優選5?10小時；所述的水解反應時間為1?10小時，優選1?5小時；所述的堿解反應時間為1?10小時，優選1?5小時；所述的降溫結晶溫度為10?100℃，優選20?60℃。

【主要參考資料】

[1] 楊杰.異丙安替比林中有關物質及其分析方法的研究. MS thesis. 山東大學, 2012.

[2] 陳勇川, 向榮鳳, 唐敏, 熊麗蓉, 王渝, 謝林利, ... & 劉松青. (2008). 復方異丙安替比林片在健康人體的藥代動力學研究.第三軍醫大學學報,30(18), 1697-1701.

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 臨床用藥速查手冊

[5] 王兵;曹忠誠;王延偉;王宜運;范春偉;沈平.異丙安替比林的制備工藝. CN201310129844.1，申請日2013-04-15