4818-59-1/異呋塞米的制備方法

背景及概述^[1]

呋塞米是一種利尿藥，主要抑制腎臟的髓袢升支髓質部和皮質對Cl-和Na+的再吸收，促進Cl-、Na+、K+和水分的大量排出而利尿。臨床上用于治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水以及肺水腫、腦水腫、急性腎衰竭或血管壁障礙所引起的周圍性水腫等。目前，呋塞米已制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，以注射用呋塞米最為常用，市場需求量大，其適應癥包括：(1)水腫性疾病，包括充血性心力衰竭肝硬化腎臟疾病(腎炎腎病及各種原因所致的急慢性腎功能衰竭)，尤其是應用其他利尿藥效果不佳時，應用本類藥物仍可能有效與其他藥物合用治療急性肺水腫和急性腦水腫；(2)高血壓，在高血壓的階梯療法中，不作為治療原發性高血壓的首選藥物，但當噻嗪類藥物療效不佳，尤其當伴有腎功能不全或出現高血壓危象時，本類藥物尤為適用；(3)預防急性腎功能衰竭，用于各種原因導致腎臟血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循環功能不全等，在糾正血容量不足的同時及時應用，可減少急性腎小管壞死的機會；(4)高鉀血癥及高鈣血癥；(5)稀釋性低鈉血癥，尤其是當血鈉濃度低，120mmol/L時；(6)抗利尿激素分泌過多癥(SIADH)；(7)急性藥物毒物中毒，如巴比妥類藥物中毒等。在藥物制劑生產過程中，注射用呋塞米被制成呋塞米凍干粉針劑。現有的呋塞米凍干粉針劑的制備方法包括：采用呋塞米、輔料和注射用水，經凍干制成呋塞米凍干粉針劑。在凍干過程中，水分不經過液體狀態而直接升華，這樣干燥后的物質的物理、化學性能和形狀基本不變，有效成分損失小，密封保存周期長。異呋塞米為呋塞米衍生物。

制備^[2]

異呋塞米制備如下：

將化合物1溶于1mL化合物2中，加熱至10OC，并通過TLC監測直至完成。如TLC所示，反應完成后，將反應物從熱源中移出。剩下淺黃色的粘稠物，含有晶體。向該混合物中加入1MHCl，并將其攪拌10分鐘。此時，沉淀從溶液中掉出，隨后將其過濾以產生純產物，如NMR所示。1HNMR：8.25（s，1H），7.5-7.2（m，5H），6.71（s，1H），4.54（s，2H），4.0（s，1H），3.3（s，2H）。

主要參考資料

[1] CN201510366808.6 一種呋塞米凍干粉針劑的制備方法

[2]AQUAPORINMODULATORSANDMETHODSOFUSINGTHEMFORTHETREATMENTOFEDEMAANDFLUIDIMBALANCE