491-67-8 / 黃芩素的合成方法

背景及概述^[1]

黃芩素，又名黃芩苷元，英文名:Baicalein,化學名為：5,6,7-三羥基黃酮。黃芩素是中藥黃芩（ScutellariabaicalensisGeorge）、木蝴蝶（Oroxylumindicum）中的重要藥效活性成分，具有顯著的抗氧化、抗炎、抗變態反應、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理活性。

制備^[1]

（1）化合物3的合成：稱取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圓底燒瓶中，加入300ml甲醇和130ml市售質量百分比濃度為47%的氫溴酸，然后在室溫攪拌下緩緩向其中滴加入質量百分比濃度為30%的雙氧水90ml，控制滴加速度使反應液溫度不超過40℃，約1-2小時加完。加畢，繼續攪拌1-2小時后加入少許亞硫酸氫鈉，數分鐘后即過濾，濾餅用少量甲醇洗凈，壓干，在70-80℃干燥得白色粉末狀固體，即化合物3；稱重：82.0g，收率：98%。1HNMR（DMSO）:δ9.92(s,1H),δ7.46(s,2H)。

（2）化合物4的合成：稱取84.0g（1.5mol）甲醇鈉置于1000ml圓底燒瓶中，先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，5.0g（0.05mol）氯化亞銅后將該混合物緩緩加熱至90-100℃下攪拌反應5-6小時，放冷至室溫，用稀硫酸中和至pH值約5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，少許飽和鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓蒸去溶劑所得殘余物以50%甲醇重結晶得白色固體結晶，即化合物4，干燥稱重：41.5g，收率：90%；1HNMR（DMSO）:δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H),δ3.88(s,6H),δ3.86(s,3H)。

（3）化合物5的合成：稱取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反應瓶中，加入300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室溫攪拌下緩緩加入市售三氟化硼的乙醚溶液約40ml；將反應混合物緩緩加熱至約60℃下反應約10小時；放冷，滴加入水，緩緩加熱升溫蒸出回收有機溶劑后，放冷至室溫，過濾，收集固體，以甲醇重結晶得淺黃色固體結晶（即化合物5），干燥稱重:37.5g，粗品收率：83.0%。1HNMR（DMSO）:δ8.31(s,1H),δ6.31(s,1H),δ3.91(s,3H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,3H),δ2.58(s,3H)。

（4）化合物6的合成（法一:從化合物5制備）：稱取34.0g（0.15mol）化合物5與16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反應瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱60℃回流反應約36小時；升溫蒸除大部分溶劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90℃回流反應4-5小時后升溫蒸出乙醇，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結晶即得化合物6，為橙黃色顆粒狀結晶，干燥稱重：43.0g，收率；91.3%。1HNMR（DMSO）：δ8.66（s,1H）,δ8.00(d,1H),δ7.99(d,1H),δ7.69-7.00(d,2H),δ7.55-7.59(m,3H),δ6.65(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.85(s,6H),δ3.83(s,3H)；

化合物6的合成（法二:從化合物4經過化合物5一鍋煮制備）：稱取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反應瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室溫攪拌下緩緩加入三氟化硼的乙醚溶液約3-4ml。將反應混合物緩緩加熱至約60℃下反應約36小時；放冷至室溫，然后加入21.2g（0.20mol）苯甲醛、20ml醋酐，將混合物攪拌下繼續緩緩加熱升溫蒸除氯仿，然后將殘余反應混合物加熱至120℃回流反應約8-9小時；稍放冷，加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至80-90℃回流反應4-5小時后升溫蒸出乙醇，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結晶即得化合物7，為橙黃色顆粒狀結晶，干燥稱重：56.0g，收率；89.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法三：由化合物5在堿性條件下，克萊森縮合法）：稱取34.0g（0.15mol）化合物5與16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反應瓶中，加入200ml工業甲醇，氮氣保護，然后緩緩加入固體氫氧化鉀約50g（約0.09mol），將混合物在室溫攪拌下反應約30小時；以冰醋酸中和反應液，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結晶即得化合物7，為橙黃色顆粒狀結晶，干燥稱重：42.5g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法四：由化合物4直接制得）：稱取37.0g（0.20mol）化合物4與27.2g（0.20mol）肉桂酸置于1000ml反應瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液，將混合物攪拌下緩緩加熱約90℃回流反應約8小時；升溫蒸除大部分溶劑，殘余物中加入80%乙醇水溶液，將此混合物加熱至90～100℃回流反應4-5小時后升溫蒸出乙醇，放冷，過濾收集固體，用乙醇重結晶即得化合物6，為橙黃色顆粒狀結晶，干燥稱重：56.5g，收率；90.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

（5）化合物7的合成：稱取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圓底燒瓶中，加入1.0g碘以及80mlDMSO，混合物加熱至約180℃攪拌反應6小時后放冷，加入冰水中，劇烈攪拌后放置數小時，使充分析出固體，過濾，濾餅以少許質量百分比濃度為50%的乙醇洗后用乙醇重結晶即得化合物7，為類白色結晶，干燥稱重：27.0g，收率:90.0%。1HNMR（DMSO）:δ10.39(s,1H),δ7.96-7.97(d,2H),δ7.52-7.56(m,3H),δ6.83(s,1H),δ6.72(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.93(s,3H)。

（6）化合物1（即黃芩素）的合成：稱取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圓底燒瓶中，加入30.0g鹽酸吡啶，混勻，通入氮氣后加熱至190-200℃下反應6-7小時，稍放冷,向其中緩緩加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黃色固體，過濾，收集固體，以正丁醇重結晶得化合物1，為黃色結晶性固體。干燥稱重：2.40g，收率：89.0%。1HNMR（DMSO）:δ12.90(s,1H),δ11.40(s,1H),δ10.47(s,1H),δ8.00-8.01(d,2H),δ7.57-7.63(m,3H),δ6.82(s,1H).δ6.60(s,1H)。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510675070.1一種制備黃芩素的方法