50-02-2/地塞米松的故事

2020年6月16日，牛津大學宣布，他們一項隨機、雙盲的臨床試驗RECOVERY表明，每天使用6mg地塞米松（十倍子，1）可以將新冠肺炎患者的死亡率降低三分之一，似乎比吉利德瑞德西韋（維克呂里，2）的治療效果更好。這樣的金標準，無疑更增加了結果的可信度。除此之外，地塞米松（1）價格便宜，使用廣泛，并且在臨床上已經使用了60多年。

讓我們來看看地塞米松（1）是如何被發現的，如何成為醫療實踐中眾多疾病的靈丹妙藥，如何使新冠肺炎患者受益的，以及如何合成的。

地塞米松（1）是默克公司在1958年發現的一種類固醇激素，被用作抗炎類固醇[1]。1959年，默克公司推出地塞米松（1）并將其商品名命為“十倍子”。作為類固醇激素藥物黃金時代競爭激烈的證據，先靈公司同時也合成了同樣的化合物1。考慮到兩家公司于2009年合并，優先權在今天看來就不那么重要了。

與身體的其他正常反應一樣，炎癥和免疫力都是為了保持或恢復健康。典型的炎癥性疾病包括類風濕性關節炎和克羅恩病（一種炎癥性腸病）。風濕性關節炎是一種慢性炎癥性疾病，其特征是關節疼痛、腫脹和隨后的關節破壞。梅奧診所的Philip S. Hench和Edward C. Kendall發現了可的松，并將其從牛腎上腺皮質（連接到腎臟頂部的一個小器官）中分離出來。1948年，Hench給患有嚴重風濕性關節炎的二十九歲加德納夫人注射可的松（3）三天后，這位長期臥床不起的病人奇跡般地康復了，她甚至去市中心瘋狂購物了三個小時！這個事件開創了類固醇時代。

隨著對可的松（3）功能的理解成倍增加，人們認識到，可的松本身是一種前藥，在體內可還原為皮質醇（氫化可的松，4）。皮質醇（4）作為實際活性藥物，對身體的炎癥防御是至關重要的。艾迪生病是由于腎上腺皮質缺乏引起的，其特征為腎上腺功能衰竭和不能產生皮質醇，自然皮質醇（4）就成為治療艾迪生病的首選藥物。美國總統肯尼迪患有艾迪生病，并定期接受皮質醇（4）注射。

由于皮質激素可的松（3）和皮質醇（4）是從皮質中分離出來的，因此被命名為皮質類固醇。皮質類固醇主要有兩類：糖皮質激素（好的）和鹽皮質激素（壞的）。可的松（3）和皮質醇（4）是一種革命性的藥物，但它們存在許多不良反應，其中最主要的是鹽皮質激素活性，即保鹽和保水活性，還有代謝副作用，如體重增加或血糖升高。起初，因為“大自然最了解什么是最好的”， 科學家們擔心化合物的結構修飾會影響藥效。1954年，施貴寶的Fried和Sabo通過制備具有不同藥理學特征的半合成可的松衍生物，打破了這一觀念。例如， 9α-氟氫化可的松（氟可的松，5）在緩解類風濕關節炎方面的作用比可的松（3）高十倍，盡管其鹽皮質激素活性增加了300至800倍（副作用，導致類醛固酮鹽和水的潴留）[3]。Fried和Sabo向世界表明，對天然皮質類固醇進行結構修飾可以獲得不同甚至更好的藥物，制藥行業的化學家成為了真正的藥物化學家：他們開始探索結構-活性關系。更令人振奮的是，幾乎所有最優秀的有機化學家都加入了這場“戰爭”，其中許多人都是未來的諾貝爾獎獲得者：例如R. B. Woodward, Robert Robinson, Derek Barton, Carl Djerassi等。

1954年，先靈公司從單純棒狀桿菌發酵液中的可的松（3）里分離出兩種新型類固醇強的松（碳-11酮，商品名：米特奧滕，6）和微生物脫氫產生的活性代謝物潑尼松龍（碳-11β羥基，7）。這些類似物的糖皮質激素活性增強，而鹽皮質激素活性降低。第一劑潑尼松龍（7）在1954年8月給了一位患有關節炎的婦女服用。潑尼松（6）在1955年3月上市，劑量為5毫克，用于治療關節炎，潑尼松龍（7） 在隨后不久也開始使用。先靈最初投資的10萬美元在銷售的第一年就賺了2000萬美元—那可是200倍的利潤。

前藥潑尼松（6）和活性藥物潑尼松龍（7）的活性都比皮質醇（氫化可的松，4）高約五倍，且不容易引起鹽潴留。

當時，類固醇因為分子結構較大且有多個手性中心，藥物化學家沒有合理的設計指南可以參考遵循，合成之路艱難而漫長，合成化學的逐步改進使得研究有了突破性進展[4]。

如氟可的松（5）所示，盡管氟可的松（5）增加了鹽皮質激素的副作用，但鹵素，尤其是氟原子的引入產生了顯著的藥物活性。萊德勒實驗室從一個服用可的松的男孩尿液樣本中分離出了一種皮質類固醇（3）—在可的松分子C-16位引入羥基基團，顯然是由CYP450酶代謝氧化所得。萊德勒將羥基和氟原子取代兩種取代方式結合在氟氫可的松（5）結構上，于1958年合成曲安西龍（8）。新藥曲安西龍（8）與潑尼松龍（7）一樣有效，但幾乎沒有鹽皮質激素活性，美中不足的是仍然容易引起惡心、頭暈等其他不良影響。

為了延緩或阻止側鏈皮質類固醇的代謝（碳-20位酮羰基易被還原而失去活性），Sarett領導的默克化學家合成了在相鄰碳-16位置帶有甲基的類似物，如地塞米松（1）。由于CYP450酶易氧化代謝甲基，因此碳-16-甲基并沒有像他們最初預想的那樣延緩新陳代謝。出人意料的是，地塞米松（1）不僅能像羥基基團一樣抑制鹽皮質激素活性，其抗炎活性比潑尼松（6）增強了6倍，藥效比氫化可的松（4）強25倍[1]，且作用時間（36-54小時）比氫化可的松（4）的作用時間（8-12小時）延長了數倍。

隨后不久，默克公司還合成了倍他米松（9），其在碳-16甲基位的非對映體具有相反的立體化學性質。倍他米松（9），一個真正意義上的地塞米松（1）孿生兄弟，在生物活性方面表現出幾乎相同的行為.顯然，碳-16甲基位立體化學對藥性幾乎沒有任何影響。更有利的是，地塞米松（1）和倍他米松（9）實際上根本沒有保留鹽的活性，兩種藥物均未表現出曲安西龍（8）的副作用（惡心、頭暈和其他不良影響）。

如今，地塞米松（1）可作為靜脈，口服，鼻腔，眼部和局部乳膏劑型用于治療從多發性骨髓瘤到牛皮癬的各種疾病。雖然糖皮質激素與骨質疏松、液體潴留和慢性治療的高血糖有關，但更多的急性治療是非常有效的，這也解釋了類固醇治療的廣泛使用。不幸的是，長期服用皮質類固醇后，由于其嚴重的副作用，尤其是骨質疏松、免疫抑制、潰瘍、腎上腺抑制和類固醇依賴性增強，使最初的使用“熱情”受到影響。潑尼松（6）可以挽救生命，但會因為副作用付出慘重代價（最嚴重的是幾個月內骨頭會變弱），也正因此，現在對于炎癥性疾病的治療，糖皮質激素已經被非甾體抗炎藥所取代。盡管如此，糖皮質激素仍然是目前治療急慢性炎癥性疾病最有效的藥物。

與大多數皮質類固醇一樣，地塞米松（1）的作用機制非常復雜，能作用于多個藥物靶點，但其關鍵的抗炎特性是作為配體結合糖皮質激素受體調節劑（激動劑）的結果。如下圖所示，地塞米松（1）與細胞膜上的糖皮質激素受體結合，地塞米松（1）-糖皮質激素受體復合物進入細胞核與核中脫氧核糖核酸分子相互作用，從而觸發抗炎結果的信號通路。地塞米松（1）的多重藥理學（源自與其他靶點的結合，其中主要是鹽皮質激素受體的結合，這是鹽皮質激素副作用（水和鹽的潴留）發生的“罪魁禍首”。

地塞米松（1）自1959年上市以來，已成為最受歡迎的兩種口服生物可利用的糖皮質激素之一（另一種是潑尼松（6））。地塞米松（1）在市場上已有六十余年的歷史，在許多適應癥上已經取得了一定程度的成功，像 “靈丹妙藥”一樣。例如，已發現其對風濕性疾病、多種皮膚疾病、嚴重過敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、臀部病、腦腫脹以及結核病（與抗生素合并使用）均有療效。醫生非常熟悉地塞米松（1）的藥理特性，因此，對嚴重新冠肺炎患者超適應癥使用地塞米松來減輕他們的肺炎癥狀。康復臨床試驗只是證實了醫生在大流行高峰早期的推斷，現在他們可以更有信心地使用地塞米松。

默克公司最初合成地塞米松（1）當年被認為是類固醇化學的一個重大成就，而在今天看來，地塞米松（1）的合成顯得平淡無奇。以下是地塞米松的最新合成方式之一[5]：

11a-羥基-16-環氧孕酮（環氧化物10）在單純棒狀桿菌的酶提取物作用下1,2-脫氫，得到醌形式的二烯11。由10→11的高效微生物生物轉化過程是很難通過化學方法一步完成的。在鉻的催化作用下，環氧化物被還原成三烯12，再經甲磺酰化并同時消除后，得到四烯13。四烯13發生溴化反應生成溴化物14，該反應具有化學選擇性，因為其他三個烯烴實際上為烯酮，因此未發生溴化反應。溴化物14在堿性條件下會使溴醇縮合，得到環氧化物15。化合物15與銅酸甲酯經共軛加成反應生成烯醇鹽中間體，并在合適位點被氧氣氧化后生成甲基化合物16。在中間體16上的環氧鍵被HF打開生成氟化物17。氟化物17上的甲酮部分被碘化，隨后轉化為醋酸酯18，最終水解產生地塞米松（1）。[5]

簡言之，地塞米松（1）作為一種藥物已經有了豐富多彩的“職業生涯”：最初作為抗炎藥被發現，現已成為兩種口服生物可利用皮質類固醇藥物之一；作為麻醉劑和抗過敏藥，用來緩解治療化療引起的惡心；也用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病。地塞米松（1）是目前降低新冠肺炎患者病死率的有效藥物，繼續挽救著人類的生命，履行著它的使命。