50358-63-9/6-氨基-5-溴喹喔啉的制備和應用

背景及概述^[1]

6-氨基-5-溴喹喔啉是一種有機中間體，可用于制備酒石酸溴莫尼定。酒石酸溴莫尼定(BrimonidineL-tartrate)化學名5-溴-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺-L-酒石酸鹽，是由美國Allergan公司研制開發的一種新型高度選擇性2-腎上腺素能受體激動劑，于1996年在美國首次上市，商品名Alphagan。該藥對α2-受體的選擇性比可樂定高7～12倍，比阿普拉可樂定高23～32倍。其降眼壓效果與可樂定相似，強于阿普拉可樂定，臨床上主要用于治療開角型青光眼新藥。

制備^[1-2]

報道一、

將6-氨基喹喔啉(14.52g，0.10mol)，CuBr2(2.23g，0.01mol)加入氫溴酸水溶液(0.8mol/L，150mL)中，鼓入氧氣(或空氣)維持常壓，控溫90～95℃反應4h后，反應液降至室溫，20％NaOH溶液調節反應體系pH值為9，二氯甲烷(90mL)萃取，純化水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，40℃真空干燥得6-氨基-5-溴喹喔啉，收率：97.8％，CHPLC純度：99.94％。

報道二、

6-硝基喹喔啉的制備

乙二醛(40％的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml水溶液中，滴畢，氮氣保護下加熱到100℃，保溫5小時。TLC跟蹤檢測，冷卻，過濾，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥后脫溶得到橙色固體43.5g，(m.p.177℃，收率97.5％)。

6-氨基-5-溴喹喔啉的制備

將二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml二氯甲烷中，加入(III)35g(0.2mol)，水浴使溫度保持在25℃，5小時后過濾，回收二溴海因，濾液用200ml水洗滌，分離水相，二氯甲烷200ml萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后脫溶，得棕黃色固體43g，收率98％。

本方法以4-硝基鄰苯二胺為起始原料，經環合、還原、溴化三步反應合成6-氨基-5-溴喹喔啉。還原采用了催化加氫，避免使用鐵粉還原；溴化采用二溴海因作為溴化劑，降低了毒性，同時產物收率較高。三步反應條件溫和，三廢量少，設備要求低，產品質量高，而且反應更安全，更有利于工業化生產。

應用^[3]

6-氨基-5-溴喹喔啉制備酒石酸溴莫尼定的方法如下：

1,2,4-三氨基苯鹽酸鹽(5)

在500ml的四口反應瓶中,將10%的鈀炭催化劑(600mg)加至4(14.0g,76.5mmol)的乙醇(240ml)懸浮液中,然后在18psi氫壓下氫化3～4h,直至氫氣不再被吸收,得到亮黃色溶液(與空氣接觸后迅速變暗),過濾,濾液濃縮至約150ml。加入濃鹽酸(17ml),濾出固體,真空干燥12h得到5(11.2g,74.7%),mp224～225℃。

6-氨基喹喔啉(6)

在500ml的四口反應瓶中,依次將5(9.8g,50mmol)和亞硫酸氫鈉(10g)加入到10%的碳酸鈉水溶液(200ml)中,攪拌溶解,滴加30%乙二醛水溶液(10ml,62mmol),升溫至100℃反應2h。冷至0℃,過濾得到棕褐色產品。用甲苯(300ml)重結晶后得到黃色結晶6(4.93g,68.0%),mp157～158℃。

5-溴-6-氨基喹喔啉氫溴酸鹽(3)

在100ml的三口反應瓶中,攪拌下將溴(9.2g,57.6mmol)的冰醋酸(6ml)溶液緩慢滴入6(8.3g,57.6mmol)的冰醋酸(46ml)溶液中,反應1h。過濾,濾餅用少量無水乙醚洗滌,得到3粗品(17.8g,100%)。真空干燥12h,即可直接用于下一步反應。

5-溴-6-異硫氰酸喹喔啉(7)

在500ml的四口反應瓶中,將硫光氣(5.1ml,67.2mmol)滴加到3(17.1g,56.0mmol)的水(240ml)溶液中,反應2h。過濾,濾餅用水(20ml×2)洗滌,于25℃下真空干燥12h,得7(14.3g,96.0%),mp157～158℃。

5-溴-6-[N-(2-氨基乙基)硫脲基]喹喔啉(8)

在1L的四口反應瓶中,攪拌下將乙二胺(21.7g,360mmol)的甲苯(72ml)溶液滴加到7(13.0g,48.8mmol)的甲苯(500ml)溶液中。在25℃下反應2h后,傾去上層清液,剩余物用干燥乙醚(25ml×2)洗滌,得紅色油狀的8粗品。加入甲醇(400ml)即可直接用于下一步的反應。

溴莫尼定(9)

在1L的四口反應瓶中,將上述8甲醇溶液回流19h,濃縮至100ml左右。過濾,濾餅用少量蒸餾水洗滌,真空干燥8h,得黃色固體(11.5g,80.6%),mp242～244℃。取此固體(10g,34.2mmol)加入到醋酸(400ml,0.5mol/L)溶液中,得到混濁的黃色溶液。過濾后得到澄清黃色溶液,用乙酸乙酯(500ml×2)萃取,水相用6mol/L的氨水調至pH8。過濾,濾餅用蒸餾水洗滌至中性。真空干燥后得到9(9.1g,91%),mp250～252℃

酒石酸溴莫尼定(1)

在500ml的四口反應瓶中,攪拌下依次將9(8g,27.4mmol)和L-酒石酸(4.1g,27.4mmol)加入到丙酮(200ml)中。于20℃反應2h,過濾。濾餅用丙酮(50ml×2)洗滌,真空干燥10h后,得到白色或類白色結晶1(11.9g,98.3%),mp205～207℃。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.01(1H,s,NCH),8.92(1H,s,NCH),8.05(1H,d,ArH),7.79(1H,d,ArH),6.5～7.5(6H,br,NH,OH),4.17(2H,s,CH),3.59(4H,s,CH2)。13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm):174.86,159.04,146.60,145.13,143.97,141.57,141.35,129.93,129.44,119.50,72.69,42.92。EI-MS(m/z):294(M+2),293(M+1),292(M+),291,237,236,235,234,213,212(基峰),171,129,76,44。元素分析(C15H16BrN5O6)實測值(計算值,%):C40.69(40.74),H3.83(3.65),N15.73(15.84),確證結構

參考文獻

[1][中國發明]CN201910763618.6一種溴莫尼定中間體的制備方法

[2][中國發明]CN200810040882.9一種藥物中間體5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法

[3]葛宗明,王存德,胡躍飛,胡宏紋.酒石酸溴莫尼定的合成[J].中國醫藥工業雜志,2002(01):3-5.