504-17-6 / 4,6-二羥基-2-巰基嘧啶的制備方法

概述^[1]

4,6-二羥基-2-巰基嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物重要的醫藥中間體，由于嘌呤分子中6位羥基比較活潑，從它出發可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物，如:6-琉基嘌呤、2 ,6-二硫基嘌呤、氯代嘌呤、腺嘌呤、硫唑嘌呤、哄喃氨基嘌呤等。這些嘌呤衍生物具有抗癌，抗病毒和降血壓等重要的生物醫藥活性。因此，合成4,6-二羥基-2-巰基嘧啶就顯得非常重要。

制備方法^[2]

第一步：在50L反應釜中加入24kg 乙醇鈉(17.1 %,61mol)溶液，5kg無水乙醇，4.1kg(54mo1)硫脲，加熱回流0.5h后慢慢滴加6kg(53mo1)氰乙酸乙酯，控制滴加速度使反應處于回流狀態，有大量沉淀產生，1h滴加完畢,繼續回流2.5h ，冷卻過濾，所得固體烘干，得2-硫基-6-羥基-4-氨基宓啶的鈉鹽8.2kg ，產率93.7%。然后母液回收大部分乙醇，殘渣加水溶解，活性炭脫色過濾，濾液用鹽酸酸化至pH=5 ，有大量白色固體析出，過濾烘干得產物A2-硫基-6-羥基-4-氨基宓啶0.45kg ，產率5.3 % ，總產率99 %。

第二步：在100L反應釜中依次加入40kg 水，7kg(42mo1)2-硫基-6-羥基-4-氨基-5-亞硝基密啶的鈉鹽，3.1kg(45mol)亞硝酸鈉，在15 ℃~20 ℃攪拌下滴加6mo1 L1鹽酸調pH=5，滴加完畢后，至溫下攪拌過夜。過濾，固體用水洗滌至中性，全部濕料直接投入下一步反應。

第三步：在200L反應釜中依次加入145kg水,上一步全部濕料2-硫基-6-羥基-4-氨基-5-亞硝基密啶，20 ℃攪拌下分批加入23.7kg(136mol)保險粉，加畢，室溫攪拌過夜。過濾。固體用160kg 水加少量NaOH溶解，活性炭脫色，過濾，濾液用鹽酸調pH=5 ,有大量固體4,6-二羥基-2-巰基嘧啶析出，過濾，固體烘干，得產物4,6-二羥基-2-巰基嘧啶6kg，亞硝基化和還原兩步反應總產率達90%。

參考資料

[1]Matsuda A , Shizaki M ，Yamaguchi T.J. Med. Chem . ,1992 ,35:241 - 252.

[2] Estep K G,Josef區A.J. Med. Chsm. ,1995 ,38: 2582 -2595.