5053-08-7 / 鹽酸芬司比利的作用與用途

背景及概述^[1]

芬司匹利(芬司比利)是一種用于治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘及慢性呼吸功能不全的藥物，其療效確切、毒副作用小。目前，芬司匹利(芬司比利)的合成方法主要有以下兩種：1、以1?苯乙基?4?哌啶酮為起始原料通過Reformatsky反應生成1?（2?苯乙基）?4?羥基?4?乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到產物芬司匹利(芬司比利)，這種方法由于要進行Reformatsky反應，故需無水條件，反應條件要求苛刻，同時要活化鋅粉，操作比較繁瑣，在進行Curtius反應時要生成疊氮化物，操作比較危險；2、以4?哌啶酮為起始原料，生成4?羥基?4?（1?硝基）甲基哌啶，然后加氫還原硝基成氨基，然后和光氣反應制得芬司匹利(芬司比利)，這種方法還原時要通氫加壓反應，氫氣環境容易引起爆炸，生產過程危險性高，而且其后用到的光氣是一種劇毒化學氣體，在生產上使用不便，容易造成環境污染。。

作用與用途^[2]

鹽酸芬司比利對抗5-羥色胺，擴張支氣管平滑肌，其作用強度介于異丙腎上腺素和茶堿之間，此外還能降低肺部空氣運動的阻力，實驗證明，本品有擴張支氣管平滑肌、鎮咳、解熱鎮痛作用。適用于慢性支氣管炎、支氣管哮喘和慢性呼吸功能不全等。

用量與用法^[2]

口服：每次50～100mg，每日3次。

不良反應與注意事項^[2-3]

可出現頭暈、失眠等。歐盟藥品管理局（EMA）近日宣布，由于存在心律問題的潛在風險，將在歐盟范圍內暫停芬司匹利(芬司比利)類藥物的使用。該決定基于最近的非臨床研究（hERGchannelbindingandinvitroanimalmodelstudies），結果顯示芬司匹利(芬司比利)有可能延長患者的QT間期。芬司匹利(芬司比利)已被批準用于兒童和成人以緩解肺部疾病引起的咳嗽。EMA下轄的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）經審查后認為，該藥物有可能會延長患者的QT間期，并誘發危及生命的室性心律失常（尖端扭轉型室性心動過速），進而導致心源性猝死。此前，不斷有服用芬司匹利(芬司比利)的患者報告出現了心律問題。為探索二者之間的可能聯系，研究者率先開展了動物實驗，結果表明芬司匹利(芬司比利)存在延長人類QT間期的可能，并最終促使歐盟做出暫停患者使用這類藥物的決定。

劑型^[2]

片劑：50mg。

制備^[1，4]

方法1：一種芬司匹利(芬司比利)的制備方法，包括以下步驟：

①制備鎓鹽(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^?：將0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入裝有回流冷凝管、干燥管，恒壓滴液漏斗和磁力攪拌裝置的三口瓶攪拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚，滴加速度為60滴每分鐘，滴加溫度為25℃；滴加完畢后，攪拌反應7h，反應溫度為30℃；反應結束后進行過濾，再用10ml/次的丙酮洗滌三次后，進行真空干燥，得到鎓鹽(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^?0.138mol，收率68.9%；

②1?苯乙基?4?哌啶環氧乙烷：將0.138mol1?苯乙基?4?哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入裝有回流冷凝管、溫度計和機械攪拌裝置的三口瓶中攪拌溶解，再加入步驟①制得的0.138mol鎓鹽(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄^?作為氧化劑和50ml質量分數50%氫氧化鉀溶液，升溫至70℃，保溫反應24h后，TLC檢測完全反應后停止反應，冷卻至室溫，加入300ml水分離有機層，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，洗滌后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至盡，然后濃縮液用硅膠柱分離純化，得到1?苯乙基?4?哌啶環氧乙烷0.118mol，收率85.8%；

③制備芬司匹利(芬司比利)：將0.118mol氨基甲酸乙酯和160gN?甲基吡咯烷酮加入裝有回流冷凝管和機械攪拌裝置的反應瓶中混合，冷卻至0℃，分三次加入213.6g叔丁醇鉀，室溫攪拌1小時形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40mlN?甲基吡咯烷酮將步驟②制備的0.118mol1?苯乙基?4?哌啶環氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升溫至130℃，保溫反應15h；反應結束后冷卻至室溫，加入300ml飽和氯化銨溶液，用400ml/次的二氯甲烷萃取三次；將萃取后的有機層進行合并，用硫酸鈉干燥，再濃縮至盡，濃縮液過柱純化，得到芬司匹利(芬司比利)25.8g，收率84%。芬司匹利(芬司比利)進一步成鹽即得鹽酸芬司匹利(芬司比利)(鹽酸芬司比利)。

方法2：合成芬司匹利(芬司比利)及其氫鹵酸鹽的方法：

步驟1：1-苯乙基-4-羥基-4-硝基亞甲基哌啶的制備

取1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮203g溶于2000ml乙醇鈉的乙醇溶液中，滴加61g硝基甲烷，滴畢，在0~10℃下反應10h，加入10%的鹽酸溶液調節pH至6~7，過濾得到白色針晶241g（收率91.3%）。

步驟2：1-苯乙基-4-（2-乙氧羰氧基）-4-硝基亞甲基-哌啶鹽酸鹽的制備

取264g1-苯乙基-4-羥基-4-硝基亞甲基哌啶溶于2000ml四氫呋喃中，加入109g氯甲酸乙酯，60℃下回流反應6h，冷卻反應液至0~10℃，過濾得到白色結晶331g，為1-苯乙基-4-（2-乙氧羰氧基）-4-硝基亞甲基-哌啶鹽酸鹽（收率88.7%）。

步驟3：鹽酸芬司匹利(芬司比利)(鹽酸芬司比利)的制備

將186g步驟2產物溶于2800ml乙醇中，加入10g10%的Pd/C，通入氫氣，壓力控制在1.0MPa左右，常溫反應3h，過濾，濃縮濾液，殘余加入1500ml95%的乙醇溶解后，在0~10℃攪拌3h，析出白色晶體，過濾，70℃下真空干燥6h，得到白色結晶138g，為鹽酸芬司匹利(芬司比利)(鹽酸芬司比利)（收率92.9%，HPLC：99.9%）。

主要參考資料

[1] CN201210365454.X一種芬司匹利(芬司比利)的制備方法

[2] 最新全科醫師用藥手冊

[3] 歐盟藥品管理局宣布暫停芬司匹利(芬司比利)類藥物的使用

[4] CN201210274677.5一種芬司匹利(芬司比利)及其氫鹵酸鹽的制備方法