508-02-1/具有HIV蛋白酶抑制作用的齊墩果酸衍生物

齊墩果酸是廣泛存在于各種植物中的一種五環三萜類天然產物，尤其是油橄欖（Olea europaea L.; Oleaceae），橄欖果皮中可以達到較高濃度。因其具有多種生物活性，包括抗炎，抗糖尿病，抗氧化，心臟保護，抗菌和抗寄生蟲活性等，這種五環三萜及其衍生物引起了藥物化學家們極大的興趣。

通過在C-28位的羧基上耦合一個或兩個氨基酸和C-3的羥基上耦合羧酸設計合成了120個齊墩果酸衍生物，其結構如下圖所示：

利用來自大腸桿菌的重組蛋白酶和PRET法測試了化合物對HIV-1蛋白酶的抑制活性。實驗結果表明，當C-3羥基被鄰苯二甲酰氧基取代時，衍生物可以表現出低于5μM的抑制活性。其中C-28羧基耦合兩個氨基酸6AHA-VAL的化合物11g表現出最好的抑制作用，其IC50為0.59±0.01μM。化合物11g與HIV-1蛋白酶相互作用二維示意圖如下所示：

實驗結果表明部分鄰苯二甲酰基取代的齊墩果酸衍生物（其結構、分子對接以及取代基變化引起的活性增益如下圖所示）具有較好的HIV-1蛋白酶抑制活性，作為抗HIV先導物值得進一步研究。

相關研究發表于J. Nat. Prod.，題為“Oleanolic Acid Derivatives as Potential Inhibitors of HIV-1 Protease”。