50978-11-5 / 關(guān)于泛影酸的應(yīng)用

【背景及概述】^[1]

泛影酸（Diatrizoicacid），化學(xué)名為3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸，為X線診斷用陽(yáng)性造影劑，現(xiàn)收錄于《中國(guó)藥典》。一般配制為泛影葡胺、泛影酸鈉或復(fù)方泛影葡胺注射液后應(yīng)用。適用于心血管，主動(dòng)脈，各種靜脈，排泄性或逆行泌尿系造影等，也用于腦或全身性計(jì)算機(jī)處理X線體層攝影（CT）增強(qiáng)掃描。作為常用診斷用注射劑原料藥，其產(chǎn)品雜質(zhì)含量直接影響到產(chǎn)品能否應(yīng)用。泛影酸的傳統(tǒng)合成方法收錄于《全國(guó)原料藥工藝匯編》中，該工藝以苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、還原、碘化、乙酰化后制得粗品，再經(jīng)成鹽、精制后得成品。其中還原反應(yīng)有多種選擇，可以采用鐵粉還原。也可以采用鈀炭或雷尼鎳還原。文獻(xiàn)《一種造影劑泛影酸關(guān)鍵中間體碘化物的合成》和《催化加氫合成3,5-二氨基苯甲酸》均有報(bào)道。上述傳統(tǒng)的泛影酸合成工藝中，存在著反應(yīng)后的純化、精制過程復(fù)雜，同時(shí)殘留雜質(zhì)不易去除的問題，這些問題嚴(yán)重影響到成品的品質(zhì)，限制了其應(yīng)用。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，探求一種簡(jiǎn)便、易純化、雜質(zhì)含量少的合成工藝，成為泛影酸合成的迫切需求。

【應(yīng)用】^[2]

泛影酸適用于排泄性尿路造影，主動(dòng)脈造影，小兒心血管造影，周圍動(dòng)脈造影，選擇性腎動(dòng)脈造影，選擇性內(nèi)臟動(dòng)脈造影，選擇性冠狀動(dòng)脈造影，有或沒有左心室造影，增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描腦成像和靜脈數(shù)字減影血管造影。

泛影酸也適用于身體計(jì)算機(jī)斷層掃描中的對(duì)比度增強(qiáng)劑。連續(xù)或多次掃描分開在注射造影劑后的前30至90秒期間間隔為1至3秒中（動(dòng)態(tài)CT掃描）提供診斷意義。

【用法用量】^[2]

成人的劑量范圍為20至40毫升；通常的劑量是20毫升；兒童需要減少。 建議劑量如下：6個(gè)月以下4 mL；6至12個(gè)月6 mL；1至2年8毫升；2至5年10毫升；5至7年12毫升；8至10年14毫升；11至15年16毫升。

在成人中，當(dāng)較小劑量提供不充分的可視化時(shí)，或者較差時(shí)，可給予40mL劑量。

通過靜脈內(nèi)注射給予制劑。如果在此期間發(fā)生潮紅或惡心給藥，注射應(yīng)緩慢或短暫中斷，直至副作用已經(jīng)消失。

【不良反應(yīng)】^[2]

1. 一般不良反應(yīng)：診斷程序涉及使用碘化血管內(nèi)造影劑，應(yīng)該在熟練和有經(jīng)驗(yàn)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。如果發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，請(qǐng)立即停止給藥。由于已知發(fā)生嚴(yán)重的延遲反應(yīng)，應(yīng)急設(shè)施和有能力的人員應(yīng)在至少30至60分鐘后出現(xiàn)。

2. 預(yù)備性脫水：可能發(fā)生在急性腎功能衰竭嬰兒，幼兒，老年人，既往腎功能不全患者，晚期血管病患者和糖尿病患者。

3. 對(duì)造影劑的嚴(yán)重反應(yīng)通常類似于過敏反應(yīng)。注射任何造影劑前應(yīng)詢問患者過敏史。支氣管的陽(yáng)性病史、哮喘或過敏（包括食物），家族過敏史等對(duì)造影劑的超敏反應(yīng)可能意味著比通常更大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于表現(xiàn)出強(qiáng)烈過敏史的患者應(yīng)考慮預(yù)防性治療，包括皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥。足夠劑量的皮質(zhì)類固醇應(yīng)該是在造影劑注射之前足夠早開始，并在注射后24小時(shí)開始。抗組胺藥應(yīng)在造影劑的30分鐘內(nèi)給藥注射。

【藥物相互作用】^[2]

1. 吩噻嗪類利尿藥、水楊酸類藥物、阿托品、泛影酸、青霉素、丙磺舒會(huì)影響泛影酸

2. 試驗(yàn)結(jié)果磺溴酞、呋喃妥因、非那吡啶以及含蒽醌類藥物改變尿液顏色，影響比色測(cè)定準(zhǔn)確性，這些藥物應(yīng)在用本品試驗(yàn)24小時(shí)前停用。

【合成】^[1]

一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，所述合成方法包括以下步驟：

1）樹脂鍵合：以3,5-二氨基苯甲酸為原料，在氫氧化鈉作用下，攪拌加熱，通過酯化反應(yīng)使之鍵合到羥甲基樹脂上；

2）碘化反應(yīng)：將鍵合產(chǎn)物分散于DMF中，加入縛酸劑三乙胺，滴加氯化碘，在碘化鉀的催化下，生成三碘化產(chǎn)物；

3）酰化反應(yīng)：將碘化產(chǎn)物分散于二氯甲烷中，加入縛酸劑三乙胺，滴加醋酐，攪拌反應(yīng)，制得酰化產(chǎn)物；

4）樹脂分離：將酰化產(chǎn)物分散于三氟乙酸水溶液中，加熱反應(yīng)完成后，過濾水洗，再將濾餅溶于乙醇，過濾后取濾液濃縮結(jié)晶即得泛影酸成品，羥甲基樹脂回收再利用。

【主要參考資料】

[1] 帥放文;王向峰;章家偉.一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝. CN201310490441.X，申請(qǐng)日2013-10-19

[2] 泛影酸鈉說明書.