51-45-6 / 你知道組胺的藥理作用嗎

【背景及概述】^{[1] [2]}

組胺( histamine) 是一種自體活性物質(zhì)， 它以無(wú)活性結(jié)合型存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中。在體內(nèi)組胺由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶( histidine decarboxylase， HDC) 脫羧基而成，具有多種生物活性作用，包括過(guò)敏反應(yīng)， 炎性反應(yīng)等。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞致敏后能通過(guò)脫顆粒釋放組胺，并與組胺受體結(jié)合，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，包括過(guò)敏性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。最新研究發(fā)現(xiàn)，組胺是免疫反應(yīng)中重要的調(diào)控者。

組胺是一種重要的化學(xué)介質(zhì)，由多種細(xì)胞生成，包括肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，嗜鉻細(xì)胞，血小板，樹(shù)突狀細(xì)胞，以及T細(xì)胞等，其功能影響機(jī)體的多種生理機(jī)能， 包括細(xì)胞增殖，分化，造血過(guò)程，胚胎發(fā)育，組織再生，以及傷口愈合。在不同的微生物源性感染中，組胺廣泛存在于各種炎癥以及感染性疾病中，主要調(diào)控宿主免疫反應(yīng)，具有正、負(fù)雙向的調(diào)控作用。組胺的活化有賴于其相應(yīng)的4個(gè)受體。按被發(fā)現(xiàn)順序命名為 H1R、 H2R、 H3R 和 H4R。HRs 屬 G 蛋白偶聯(lián)受體( G-protein-coupled receptors， GPCRs) 家族成員，通過(guò)偶聯(lián)激活特異性 G 蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這四種受體在在表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其生理功能等方面均不同: 組胺 1 型受體( histamine 1 receptor， H1R) 屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體超家族， 主要分布于內(nèi)皮和平滑肌等多種細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管舒張和支氣管收縮。組胺2 型受體( histamine 2 receptor， H2R) 能與 cAMP 系統(tǒng)偶聯(lián)，主要調(diào) 節(jié) 胃 酸 分 泌。組 胺 3 型 受 體 ( histamine 3 receptor，H3R) 主要在神經(jīng)系統(tǒng)作為突觸前自身受體的方式進(jìn)行表達(dá)。

組胺4型受體( histamine 4 receptor，H4R) 是最新發(fā)現(xiàn)的受體，它與 H3R 有相似的生物學(xué)和藥理學(xué)特性。然而不同的是，H4R 在細(xì)胞上的表達(dá)更廣泛，包括角質(zhì)形成細(xì)胞， 朗格漢斯細(xì)胞，中性粒細(xì)胞， 淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。最新研究表 明， H4R 敲 除 小 鼠， 其 血 清 中 IL-4 和 α 型 干 擾 素( interferon-α， IFN-α) 分泌濃度顯著降低， 同時(shí) Invariant NKT( iNKT) 細(xì)胞數(shù)量及功能受損。同時(shí)， Ohsawa 等研究發(fā)現(xiàn)， H1R 和 H4R 拮抗劑的聯(lián)合使用能抑制皮膚瘙癢和炎癥，這種治療方式可能對(duì)慢性皮炎有一定的療效。

【藥理作用】^[1]

1. 組胺與自身免疫性疾病

大量研究證實(shí)組胺及組胺受體在自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用。除了肥大細(xì)胞可表達(dá)組胺受體外， 它還能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)， 因此組胺同樣可以調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞的相關(guān)功能。已有研究證實(shí)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者其血清中組胺水平升高。然而， 組胺直接注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)并不能促進(jìn)宿主炎癥反應(yīng)的發(fā)生。奇怪的是， 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其滑膜液組胺水平比健康對(duì)照組低。推測(cè)其可能的原因可能與組胺受體表達(dá)水平的升高以及組胺消耗的增加有關(guān)。這與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中瘦素水平降低的機(jī)制類似。

在所有自身免疫性疾病模型中，自身免疫性腦脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE) 作為一個(gè)多發(fā)性硬化模型， 其研究進(jìn)展最快。有研究發(fā)現(xiàn)， H1R基因是百日咳毒素誘導(dǎo)自身免疫致敏的關(guān)鍵基因。Ma 等發(fā)現(xiàn) H1R缺陷小鼠對(duì) EAE 有重要保護(hù)作用， H2R缺陷小鼠也能減弱 EAE 對(duì)宿主的損傷。與 H1R缺陷小鼠細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌不同，H2R缺陷小鼠是通過(guò)增加單核細(xì)胞趨化因子1的分泌發(fā)揮保護(hù)性作用。然而， HDC 缺陷與 H3R缺陷小鼠都表現(xiàn)為 EAE 臨床癥狀及病理加重。因此，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性炎癥中， H3R可能有抑制炎癥的作用。有趣的是，有研究表明肥大細(xì)胞缺陷小鼠 EAE 癥狀減輕， 因此肥大細(xì)胞釋放組胺可能與 EAE 的發(fā)生有關(guān)。然而組胺的其它來(lái)源途徑還需進(jìn)一步確定。有研究顯示，在豚鼠哮喘模型中， H4R受體通過(guò)上調(diào)脂皮質(zhì)蛋白( LC-1) 參與其免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)， 小 鼠 哮 喘 模 型 H4Ｒ 還 能 通 過(guò) 調(diào) 節(jié) 樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞( dendritic cells， DCs) 的活化而使宿主致敏。H4R基因在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的表達(dá)明顯上調(diào)。另外過(guò)敏性鼻炎患者在接觸天然花粉后，H2R數(shù)量不僅在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，同時(shí)，外周血中 T 淋巴細(xì)胞 H2R的表達(dá)也增高。組胺在其它自身免疫性疾病患者中的表達(dá)也升高， 包括克羅恩病、 潰瘍性結(jié)腸炎、 關(guān)節(jié)炎、 哮喘等。組胺是通過(guò)其受體發(fā)揮損傷作用的，應(yīng)用相應(yīng)的組胺受體拮抗劑可以減輕自身免疫性疾病的損傷作用。

2.組胺與炎癥

有研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中， 組胺表達(dá)明顯升高。Sander 等發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)表達(dá) H1R、 H2R、H4R的細(xì)胞有很多種， 包括上皮細(xì)胞等。有趣的是， 在這些細(xì)胞表面并沒(méi)有檢測(cè)到 H3R的表達(dá)， 目前， 組胺及組胺受體對(duì)調(diào)節(jié)腸道免疫功能的作用還知之甚少。有研究表明，在 2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型中， H4R拮抗劑的使用能減輕大鼠的炎癥反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中， 應(yīng)用 H4R拮抗劑 JNJ 7777120 或者 JNJ 10191584 能使腸道黏膜增厚，從而減輕 大 鼠 腸 道 損 傷。同 時(shí) 也 可 使 腫 瘤 壞 死 因 子-α( tumor necrosis factor-α， TNF-α) 的產(chǎn)生減少和減輕中性粒細(xì)胞的聚集，這些結(jié)果均提示 H4R可能影響該模型的免疫反應(yīng)。在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中，HDC 缺陷小鼠的炎癥減輕。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象并不存在于 H1R、 H2R缺陷小鼠， 提示 H3R、H4R在本病的病程中可能具有一定作用。

體內(nèi)存在多種細(xì)胞因子， 參與促進(jìn)組胺合成。TNF-α、IL-1 可 與 人 粒 細(xì) 胞-巨 噬 細(xì) 胞 集 落 刺 激 因 子 ( granulocytemacrophage-colony stimulating factor， GM-CSF) 協(xié)同誘導(dǎo)嗜堿粒細(xì)胞合成組胺，同時(shí)，脂多糖( lipopolysaccharide， LPS) 刺激巨噬細(xì)胞后可使組胺合成。Dy 等研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-3 能與 LPS 協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成組胺。有研究發(fā)現(xiàn)，一定程度的炎癥條件下，由肥大細(xì)胞合成和分泌的組胺、 肝素、類胰蛋白酶、細(xì)胞因子等能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖以及形成胞外基質(zhì)積聚，并使組織纖維化。相反的， 組胺的過(guò)度增加會(huì)加重 TNF-α、IL-1、LPS 對(duì)牙齦成纖維細(xì)胞的炎癥刺激，增強(qiáng)局部組織免疫反應(yīng)， 進(jìn)一步加重牙周組織的破壞。組胺能通過(guò)刺激牙齦成纖維細(xì)胞 IL-2、IL-4 表達(dá)升高，間接促使前列腺素 E2 ( prostaglandin E2 ，PGE2 ) 的分泌表達(dá)。PGE2 作為一種炎癥介質(zhì)和強(qiáng)效促進(jìn)骨吸收的刺激因子，能夠加速破骨細(xì)胞的形成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞前體的融合，抑制鈣化，促進(jìn)骨吸收。組胺通過(guò)脫顆粒現(xiàn)象由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放并與組胺受體結(jié)合后，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)。當(dāng)炎癥進(jìn)行性加重時(shí)， 造成對(duì)組織的破壞。在炎癥早期階段，局部組織中分離的組胺參與了早期炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)炎癥發(fā)展。組胺-組胺受體通路在組胺脫羧酶的作用下被激活，有研究證實(shí)，先天缺乏組胺脫羧酶的大鼠，其骨組織只含有少量的破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞的生成也受到了抑制，這說(shuō)明組胺與破骨細(xì)胞生長(zhǎng)以及骨組織損傷關(guān)系密切。

3.組胺與感染

組胺的合成與釋放可能是感染過(guò)程中的一種現(xiàn)象， 但是具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。有研究表明動(dòng)物感染模型與組胺受體和 HDC 缺陷有關(guān)， 這可以預(yù)測(cè)細(xì)菌本身與組胺的產(chǎn)生相關(guān)。在某些情況下，感染依賴于組胺的產(chǎn)生。有研究證實(shí)組胺在小鼠腸道耶爾森氏菌感染中作用顯著。另有研究表明組胺可激活與傷口愈合和感染有關(guān)的角質(zhì)形成細(xì)胞的功能。組胺介導(dǎo)傷口愈合過(guò)程主要是通過(guò) H1R受體發(fā)揮作用，其他角質(zhì)形成細(xì)胞也一并參與其中。

有研究證實(shí)呼吸道合胞病毒感染后組胺的四種受體水平均升高，其中 H1Ｒ 和 H2Ｒ 升高更為顯著， 提示感染可能通過(guò)增加組胺受體水平而引起呼吸道反應(yīng)。Ishii 等的研究結(jié)果提示慢性肝炎肝臟組胺水平明顯升高，說(shuō)明慢性肝炎時(shí)肥大細(xì)胞釋放組胺增多而形成高組胺血癥。有研究證實(shí)感染 HIV 女性子宮頸病理切片中，肥大細(xì)胞數(shù)目升高，且 HIV 可以引起組織肥大細(xì)胞釋放組胺。HIV 抗原可以誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺， 且組胺的釋放量與血液中 CD4 + T 淋巴細(xì)胞數(shù)成反比，這提示組胺可能與疾病進(jìn)程有一定相關(guān)性。進(jìn)一步研究表明，HIV 表面 gp120糖蛋白或游離 gp120 可以與 HIV 特異性的 IgE 結(jié)合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒釋放 IL-4、組胺等。由于不同疾病組胺受體表達(dá)的多樣性，內(nèi)源性組胺可能出現(xiàn)不同的作用。這提示組胺受體拮抗劑可能參與多種疾病的致病過(guò)程。通過(guò)拮抗體內(nèi)組胺及組胺受體的作用，有望達(dá)到對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行干預(yù)，調(diào)節(jié)宿主免疫，從而達(dá)到對(duì)疾病的治療的目的。

4.組胺與腫瘤

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化( epithelial-mesenchymal transition， EMT)是癌癥進(jìn)展中的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。以往有研究證實(shí)部分腫瘤細(xì)胞能 產(chǎn) 生 組 胺， 進(jìn) 而 影 響 腫 瘤 的 生 長(zhǎng) 和 侵 襲。Porretti等提出了組胺可能影響腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的相互作用，他們?cè)u(píng)估了正常乳腺組織成纖維細(xì)胞中的組胺受體包括 H1R、 H2R、 和 H4R的表達(dá)，這與乳腺癌組織中的表達(dá)有顯著差異。同 樣 的 研 究 也 證 實(shí) 了 在 肺 和 皮 膚 組 織 中， H1R、H2R、 和 H4R參與了成纖維細(xì)胞增殖、 遷移、 傷口愈合、 炎癥等過(guò)程。研究表明組胺通過(guò)上調(diào) H1R和下調(diào) H2R來(lái)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶 2( matrix metalloproteinase 2， MMP2) 的活性。類似的研究同樣表明組胺也可改變鼻和滑膜成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，通過(guò)影響正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶基因和蛋白的表達(dá)來(lái)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲力。

此外，上述研究還證實(shí)成纖維細(xì)胞的遷移與組胺的表達(dá)存在劑量依賴性，高劑量的組胺可能抑制成纖維細(xì)胞的遷移活性，同時(shí)避免由成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞 EMT。有證據(jù)表明組胺對(duì)肺纖維化成纖維細(xì)胞的遷移能力和炎癥組織中免疫細(xì)胞的功能也具有重要影響。Cai 等從體外和體內(nèi)試驗(yàn)探討了 H4Ｒ 激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌( non-small cell lung cancer， NSCLC) EMT進(jìn)程的影響。其結(jié)果顯示 H4R受體的激活是通過(guò) TGF-β 信號(hào)通路下調(diào)細(xì)胞內(nèi) cAMP 和抑制 NSCLC 中 EMT 的進(jìn)程發(fā)揮作用。由此推測(cè) H4R受體可能是 NSCLC 治療的新的治療靶點(diǎn)。Martinel 等通過(guò)將 H1R和 H4R激動(dòng)劑作用于受 γ 輻射的乳腺癌細(xì)胞， 發(fā)現(xiàn)組胺增加了乳腺癌細(xì)胞的放射敏感性。這里組胺及其受體激動(dòng)劑可能是通過(guò)抑制過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性增加了活性氧的釋放， 從而增加了輻射誘導(dǎo)的 DNA 氧化損傷，DNA 雙鏈斷裂， 細(xì)胞凋亡和衰老。因此，組胺可以作為一個(gè)潛在提高腫瘤放療療效的輔助藥物。

【應(yīng)用及發(fā)展前景】^[1]

組胺及其受體的相互作用不僅參與調(diào)節(jié)了機(jī)體的許多重要的生理過(guò)程: 如神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、 學(xué)習(xí)記憶、 體溫調(diào)節(jié)、胃腸循環(huán)調(diào)節(jié)等， 還參與了許多病理過(guò)程: 如炎癥反應(yīng)、 變態(tài)反應(yīng)、 腫瘤性疾病。組胺是研究較為廣泛的自體活性物質(zhì)之一，充分了解組胺及其受體的相互作用， 有利于許多疾病的臨床治療。第一代和第二代 H1R拮抗劑一直是變應(yīng)性鼻炎治療的一線藥物。選擇性 H2R激動(dòng)劑可能有助于減輕自身免疫性疾病及超敏反應(yīng)的臨床癥狀， 而選擇性 H1R、 H2R及 H4R拮抗劑有利于腫瘤及炎癥性疾病的治療。盡管組胺在臨床的應(yīng)用已逐漸減少，但其受體激動(dòng)和阻斷藥物在臨床上卻有重大價(jià)值，因此組胺及其受體的相互作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究和探討。

【主要參考資料】

[1]馮小倩,武曦,譚穎徽.組胺及組胺受體的研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2015,8(02):234-237.

[2]李鳳林,李文漢.組胺受體研究的進(jìn)展[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1983(02):85-89.