51-77-4 / 吉法酯主要用于治療胃及十二指腸潰瘍

【概述】

吉法酯( Gefarnate，由(4Z，8E)-法呢基乙酸香葉酯和(4E，8E) -法呢基乙酸香葉酯組成，二者為順反異構體，比例為 3：7)，商品名為惠加強-G，化學名為金合歡乙酸香葉醇酯。其在臨床上應用廣泛，主要用于治療胃及十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、腹脹、消化不良、空腸潰瘍及痙攣等，也有文獻報道其具有抗腫瘤作用。目前，國內尚無吉法酯原料上市，上市銷售的吉法酯片由日本生晃榮養藥品株式會社生產。

【簡介】

吉法酯化學名為5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-3'，7'-二甲基-2'，6'-辛二烯醇酯。根據吉法酯的合成路線分析，吉法酯化學結構中2'位、8位雙鍵為E構型，而4位雙鍵以Z構型和E構型共同存在，但由于吉法酯質量標準未公開，因此有必要明確吉法酯藥品中4Z和4E兩種構型的比例，為化學藥的仿制研究及藥品的質量控制提供方法依據和參考。其化學結構如下所示。

【合成路線】

吉法酯藥品標準已列入日本藥典，但無有關物質的檢查項報道。在對化合物1的合成工藝研究中發現其合成中間體、副產物等有關物質會影響產品質量。我們根據文獻中化合物 1 的工藝路線( 如下所示) ，

合成了可能出現的 3 種有關物質，分別為( 3E，6E) -3，7，11-三甲基-1，3，6，10-十二碳-四烯( A) 、( 4E，8E) -法呢基乙酸橙花醇酯( B) 和( 4Z，8E) -法呢基乙酸橙花醇酯( C) ，為工藝研究、質量研究以及質量標準的制定奠定了基礎。

有關物質A是合成工藝雜質，在法呢基乙酸甲酯的制備過程中由反式橙花叔醇( 2) 在正丁酸催化下直接脫水形成，反應式如下所示。

物質B也是合成工藝雜質，在吉法酯產品的制備過程中由( 4E，8E) -法呢基乙酸( 5) 與香葉醇原料中含量較低的橙花醇縮合而成，反應式：

物質C也是合成工藝雜質，在吉法酯產品的制備過程中由( 4Z，8E) -法呢基乙酸( 6) 與香葉醇的同分異構體橙花醇縮合而成，反應式如下所示。

【前景】

吉法酯主要用于治療急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍，具有加速新陳代謝，調節腸胃機能和胃酸分泌，加強粘膜保護等作用，在臨床上應用廣泛，其合成路線研究具有十分重要的社會意義。根據目前文獻和國內外專利的分析采用橙花叔醇為原料得到法尼基乙酸甲酯( 乙酯) ，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯。該路線安全環保，使用易得原料，避免了苛刻工藝，對設備及環境友好，適合工業化放大生產。得到高純度的中間體法尼基乙酸是至關重要的一步。

【參考文獻】

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