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阿西莫司又名樂脂平，化學(xué)名5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ），是一種新的人工合成的煙酸類衍生物,是一種新型降血脂藥,它能抑制脂肪組織分解,減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放,因而降低甘油三酯和低密度脂蛋白的合成,減少膽固醇進(jìn)入動脈壁的流量,抑制肝臟脂肪酶的活性,減少高密度脂蛋白的異化作用,提高抗動脈粥樣硬化因子一高密度脂蛋白的血液濃度,刺激脂肪組織中的脂蛋白酶,加速極低密度脂蛋白的異化(分解)作用,增進(jìn)高密度脂蛋白代謝。阿西莫司可用于治療Ⅱa，Ⅱb，Ⅳ型高脂血癥,尤其對伴有糖尿病、痛風(fēng)、冠心病的患者有較滿意的療效。
樂脂平抑制脂肪組織的脂肪分解,減少游離脂肪酸自脂肪組織釋故,因而降低甘油三酯在肝臟的合成。此外,抑制極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白的合成,從而降低血漿中甘油三酯和總膽固醇水平。通常在第一個月治療中,本藥可提高高密度脂蛋白,因而改善血漿中脂蛋白的比例。
阿西莫司能抑制脂肪組織分解,減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放,因而降低甘油三酯和低密度脂蛋白的合成,減少膽固醇進(jìn)入動脈壁的流量,抑制肝臟脂肪酶的活性,減少高密度脂蛋白的異化作用,提高抗動脈粥樣硬化因子一高密度脂蛋白的血液濃度,刺激脂肪組織中的脂蛋白酶,加速極低密度脂蛋白的異化(分解)作用,增進(jìn)高密度脂蛋白代謝。
對分離大鼠附睪脂肪細(xì)胞的脂肪分解調(diào)節(jié)鏈的研究發(fā)現(xiàn):阿西莫司通過抑制細(xì)胞內(nèi)cAM.P.水平,進(jìn)而降低cAM.P.依賴蛋白激酶的活性,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂內(nèi)激素敏感脂酶與三酰甘油底物的關(guān)系減弱,從而抑制脂肪組的分解。阿西莫司的降甘油三酯效應(yīng)隨血漿游離脂肪酸顯著下降,甘油三酯由肝臟向血漿的流量和血漿游離脂肪酸進(jìn)入肝臟的量明顯減少,而阿西莫司對大鼠肝臟中的甘油3一磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷脂酸、磷酸水解酶或甘油二酯乙酰轉(zhuǎn)移酶無明顯影響,因而阿西莫司主要減少流入肝臟的游離脂肪酸,進(jìn)而減少肝臟內(nèi)甘油三酯的從頭合成而發(fā)揮其降甘油三酯效應(yīng)。用3H甘油進(jìn)行的極低密度蛋白脂甘油三酯代謝試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿西莫司使極低密度蛋白脂一甘油三酯碎片產(chǎn)生和清除增加,盡管極低密度蛋白脂產(chǎn)生增加,但極低密度蛋白脂一甘油三酯的清除也增加可能是長期服用阿西莫司使甘油三酯降低的機(jī)制之一。此外阿西莫司顯著降低血漿游離脂肪酸,從而改善胰島素的活性,增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性,進(jìn)而起到調(diào)節(jié)血糖紊亂的作用。
1.5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)的合成
圖1為5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)的合成路線
由丙酮醛和1,2二氨基馬來腈縮合生成5-甲基-2,3二氰基吡嗪（6）這步中最合適的溶劑是水和碳原子數(shù)小于六的醇,反應(yīng)的進(jìn)行依賴于溶液中酸介質(zhì)的存在。
由5-甲基-2,3二氰基吡嗪（6）水解并脫羧生成5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）是一步進(jìn)行,同時生成（NH4）2SO4。由于5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）在水中有一定的溶解度,為了盡可能的從水溶液中將5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）萃取完全,用過量丁酮進(jìn)行多次萃取(50mLX3)。用丁酮萃取時,在分液漏斗中有無色（NH4）2SO4晶體析出,阻礙了水層從分液漏斗中流出。為此,適當(dāng)升高萃取溫度,使（NH4）2SO4晶體溶解于水中,可得到較好的萃取效果。分出有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗至中性,減壓蒸發(fā)溶劑得到棕色固體,用水重結(jié)晶得到棕色（NH4）2SO4,總收率40%。
2.5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）的合成
圖2為5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）的合成的合成路線
以5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)為原料,在鎢酸鈉催化下,用H2O2進(jìn)行N一氧化反應(yīng)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌反應(yīng)4hr,冷至室溫,再冰箱放置過夜。若反應(yīng)結(jié)束后,立即放入冰箱冷卻,因冷卻速度過快,使得析出的產(chǎn)物里含有較多雜質(zhì),使含量降低。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻,析出黃色5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）固體,由于5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）在水中溶解度較大,抽濾過程要趁冷進(jìn)行,事先將抽濾漏斗及接收瓶置入冰箱冷卻,以減少損失。濾餅在55℃真空干燥2hr,得到5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）,收率91%。
治療脂肪代謝失調(diào)即血漿中甘油三酯增高(Ⅳ型高脂蛋白血癥),膽固醇增高(Ⅱa型高脂蛋白血癥),甘油三酯和膽固醇同時升高的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ型高脂蛋白血癥。
每日劑量依血漿中甘油三酯及膽周醇水平而定,每日平均劑量:1天2一3次,每次25Omg(1粒膠囊),飯后服用。建議用藥為:Ⅳ型高血脂,1天2次,每次25omg;Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型,1天3次,每次250mg。腎功能不全者可依據(jù)肌酐清除值酌減劑量。
臨床實(shí)踐證明,本藥耐愛性良好,可用于長期治療,不影響主要器官和正常的新陳代榭途徑(如葡萄搪和尿酸代謝途徑)。此藥可使皮膚血管擴(kuò)張而感局部灼熱、潮紅或疹癢,特別在剛開始治療時,但數(shù)天后此現(xiàn)象通常消失。孕婦及哺乳期慎用。潰瘍病及對本藥過敏者忌用。
阿西莫司降血清甘油三酯的作用比煙酸更強(qiáng),故用藥劑量小,此藥幾乎沒有急性毒性產(chǎn)生,長期治療（2年）對全身和胃腸道皆具有安全性。具有效能高、作用時間長及易耐受等特點(diǎn)。由于其在體內(nèi)不與血中蛋白質(zhì)結(jié)合,不受新陳代謝的影響,以原型經(jīng)腎臟從泌尿系統(tǒng)排泄,所以不會增加血尿酸及膽石的危險,不良反應(yīng)明顯減少。
[1]劉雨前.降血脂新藥─—樂脂平[J].新醫(yī)學(xué),1995(01):45.
[2]潘佳. 阿西莫司的合成及工藝研究[D].四川大學(xué),2003.