517918-95-5 / 5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法

背景及概述^[1]

5-氰基-7-氮雜吲哚是目前合成新型抗腫瘤新藥-蛋白酶抑制劑類中常用的中間體。

制備^[1-2]

報道一、

500L反應釜中，依次加入5-溴-7-氮雜吲哚40Kg，N-甲基吡咯烷酮(NMP)200Kg以及氰化亞銅20Kg，在氮氣氛圍下，將體系緩慢升溫至180℃反應，保溫15h，HPLC監測，控制原料＜0.5％，停止反應，反應液冷卻至～40℃。

將反應液轉移至3000L反應釜，加1600Kg乙酸乙酯稀釋，以5％氨水洗滌至水相近無色。飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品。

向5-氰基-7-氮雜吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0.5小時后，趁熱壓濾，100Kg熱乙酸乙酯洗滌，合并濾液濃縮至約200L，冷卻析出固體，過濾得產品23Kg即為目標產品5-氰基-7-氮雜吲哚，收率：79.3％，純度99.8％。

報道二、

將氰化鈉(150mg，3.06mmol)、碘化亞銅(45mg，0.24mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(100mg，0087mmol)加入溶于DMF(10ml)中的5-溴-7-吖吲哚XXX(300mg，1.52mmol)的溶液中。將反應置于氬下在125℃下加熱48小時，之后在用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋之前使其冷卻至環境溫度。分離層，水層用乙酸乙酯(2X，150ml)萃取。然后組合有機層，并用碳酸氫鈉溶液(3X，100ml)洗滌，之后經硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發。通過制備級TLC純化原料，用70％己烷、30％乙酸乙酯溶液稀釋，其中三乙胺作為添加劑，以產生標題化合物，其為灰白色固體。(150mg，M-1＝142.0)

參考文獻

[1] [中國發明] CN201010130572.3 一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200480041908.1 開發Ret調節劑的化合物和方法