52-01-7 / 螺內(nèi)酯的應(yīng)用及作用機(jī)制

【概述】

螺內(nèi)酯（Spironolactone，Sp）化學(xué)名為7α-乙酰硫基-17一羥基-3-氧-17α一孕甾-4-烯-2l-羧酸-γ-內(nèi)酯，在市場(chǎng)上的通用名有：阿爾達(dá)克通、安體舒暢、螺旋內(nèi)酯固醇以及螺旋內(nèi)酯甾酮等。具有類似于天然腎上腺皮質(zhì)激素醛固酮的結(jié)構(gòu)，是一種特效醛固酮拮抗劑，具有低效利尿作用，臨床口服用于輔助治療水腫、高血壓、心力衰竭等，療效顯著，預(yù)后效果良好。螺內(nèi)酯具有很好的抗雄激素作用，在治療因雄激素水平提高引起的痤瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢出癥、婦女多毛癥以及男性脫發(fā)等方面得到了廣泛應(yīng)用，其與阿奇霉素、維A酸或替硝挫、鹽酸克林霉素組方研制的復(fù)方微乳膏經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí)治療尋常型痤瘡療效確切，主要是通過抑制皮脂腺生長和分泌而發(fā)揮作用，且應(yīng)用于皮膚無明顯急性毒性作用。

【理化性質(zhì)】

本品為白色或類白色粉末，有輕微硫醇臭。分子量為416.57，熔點(diǎn) 203～209℃。極易溶于氯仿，易溶于苯和乙酸乙酯，溶解于醇類溶劑，在水中不溶。

【制備方法】

1.甾環(huán)的17-酮基與乙炔通過加成反應(yīng)而得到乙炔基醇，隨后經(jīng)過羧化和氫化還原炔鍵的反應(yīng)，便可生成五元螺環(huán)。而如果是通過去氫表雄酮和乙炔鉀反應(yīng)得17-乙炔基去氫表雄醇，后經(jīng)格氏反應(yīng)、二氧化碳羧化、還原、內(nèi)酯化等一系列反應(yīng)得到五元螺環(huán)后，最后在通過氧化、脫氫、加成等反應(yīng)，即可制得螺內(nèi)酯，此法的螺內(nèi)酯收率一般為18．5％左右。

2.通過利用Corey環(huán)氧化試劑氧化甾環(huán)的17-酮基環(huán)，然后加入丙二酸酯進(jìn)行反應(yīng)，可形成五元螺環(huán)。如果利用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反應(yīng)得3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，由碘化三甲基锍環(huán)氧化得17β，20β-環(huán)氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯后與丙二酸二乙酯成內(nèi)酯環(huán)，隨后再經(jīng)過脫氫、水解、與硫代乙酸加成后脫羧等反應(yīng)，螺內(nèi)酯便成功合成了。傳統(tǒng)的螺內(nèi)酯化學(xué)合成工藝路線過程繁瑣，且反應(yīng)過多,急需改進(jìn)。

3.螺內(nèi)酯的合成工藝改進(jìn)方法：

（1）3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮（2） 雄烯二酮(2.9g，10mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中加入催化量硅膠吸附的對(duì)甲苯磺酸。攪拌下滴加新蒸原甲酸三乙酯(3g，20mmol)。滴畢于室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。過濾，濾液中加入幾滴三乙胺后減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得白色晶體2(2.9g，92.6％)。

（2）17β，20β-環(huán)氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯（3） 碘化三甲基锍(6.1g，30mmol)、乙腈(40ml)、水(0.1ml)和氫氧化鉀(8g，0.12mol)于60℃攪拌反應(yīng)5min。滴加2(6.3g，20mmol)的乙腈(20ml)溶液后同溫繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻，過濾，濾渣用乙腈洗滌。濾液及洗液合并后回收溶劑，剩余物用水稀釋后靜置析晶，過濾，濾餅用少量水洗，得類白色固體3(6.5g，98.8％)。

（3）17β-羥基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(4) 新鮮制備的甲醇鈉(26.2g，0.66mol)甲醇(500ml)溶液中0℃滴加新蒸丙二酸二甲酯(76ml，0.65mol)甲醇(70ml)溶液。滴畢加熱回流反應(yīng)30min。反應(yīng)畢冷至室溫，滴加3(39.4g，0.12mol)的甲醇(80ml)溶液，同溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h后加熱回流反應(yīng)10h。冷至室溫，加入冰醋酸(37ml)后減壓蒸除甲醇，加入水(300ml)，過濾，濾餅干燥后與DMF(114ml)、H2O(6ml)和溴化鋰(24g，0.56mol)混合，回流反應(yīng)3.5h。加入飽和氯化鈉溶液(200ml)，過濾，濾液用二氯甲烷(200ml×4)萃取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液蒸干，得類白色晶體4(41g，92％)。

（4）17β-羥基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-內(nèi)酯(5) 4(3.7g，10mmol)溶于DMF(30ml)和H2O(0.3ml)，氬氣保護(hù)下冷至0℃。分批加入NBS(2g，11.2mmol)，加畢于0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。加入Li2CO3(1.8g，24mmol)和LiBr(0.9g，10mmol)后加熱至100℃反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢冷至室溫，加入冰水(100ml)和乙酸(5ml)，用二氯甲烷(50ml×4)萃取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物用甲醇和水重結(jié)晶，得白色晶體5(3.2g，94％)。

（5）螺內(nèi)酯(1) 5(28g，82mmol)的THF(300ml)溶液中加入新蒸硫代乙酸(18.7g，0.25mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.5g，0.25mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，加入乙酸乙酯(50ml)后再緩慢加入飽和碳酸鈉溶液(100ml)。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，有機(jī)層合并后用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余的亮棕色晶體用甲醇重結(jié)晶，得到白色晶體1(24.5g，72％)。

圖1為方法3合成螺內(nèi)酯的合成路線

【應(yīng)用及作用機(jī)制】

1.螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的作用機(jī)制

（1）對(duì)抗高血壓患者體內(nèi)醛固酮逃逸 “醛固酮逃逸”是指使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療一段時(shí)間后，一部分患者血漿醛固酮水平有所升高的現(xiàn)象。ACEI和ARB出現(xiàn)醛固酮逃逸的時(shí)間和程度有所不同，ＡＲＢ較ＡＣＥＩ出現(xiàn)醛固酮逃逸的時(shí)間要長，程度要輕． 螺內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似醛固酮，在 C17上有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)取代了醛固酮結(jié)構(gòu)上的酮醇鏈，可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合醛固酮受體，阻斷醛固酮的作用，是逆轉(zhuǎn)醛固酮逃逸的理想藥物。

（2）改善胰島素抵抗（IR） 高醛固酮水平與原發(fā)性高血壓患者胰島素抵抗是有關(guān)的，另有研究顯示醛固酮水平甚至可以獨(dú)立預(yù)測(cè)健康人群發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。醛固酮、IR與高血壓的關(guān)系是：醛固酮本身即可引起血壓升高，同時(shí)可導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又會(huì)進(jìn)一步引起血壓升高。 醛固酮逃逸與高血壓控制不佳及血管、靶器官損害密切相關(guān)。螺內(nèi)酯作為醛固酮受體拮抗劑，可通過抑制炎性細(xì)胞因子和金屬蛋白酶，減少超氧自由基的生成等來改善IR，提高胰島素敏感性，同時(shí)使降壓幅度增大。

（3）改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 醛固酮受體拮抗劑———螺內(nèi)酯可通過鹽皮質(zhì)激素受體水平調(diào)控生長因子活性，顯著降低高血壓患者體內(nèi)的內(nèi)皮素、一氧化氮、血栓素A2和前列環(huán)素2水平，減少膠原合成與沉積和纖維細(xì)胞的增殖，來改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少血管重構(gòu)，增加血管的順應(yīng)性，從而起到降壓作用。 （4）減弱血管對(duì)去甲腎上腺素的加壓反應(yīng) 醛固酮可使循環(huán)中兒茶酚胺的濃度升高，而增強(qiáng)去甲腎上腺素的縮血管作用；還能使壓力感受器功能受損，導(dǎo)致壓力感受器功能障礙，導(dǎo)致血壓升高，螺內(nèi)酯能拮抗醛固酮受體，使醛固酮生成減少。

2.螺內(nèi)酯治療痤瘡的機(jī)制 螺內(nèi)酯可選擇性地破壞睪丸及腎上腺的微粒體細(xì)胞色素P450，從而導(dǎo)致雄激素酶活性下降，當(dāng)投予大劑量時(shí)，可使動(dòng)物的類固醇產(chǎn)生減少。在人類，螺內(nèi)酯的治療劑量對(duì)雄激素血清濃度可產(chǎn)生不同的作用。螺內(nèi)酯也是一種周圍性抗雄激素藥物，在靶器官水平上競(jìng)爭(zhēng)性阻滯二氫睪酮的細(xì)胞溶質(zhì)受體。

【應(yīng)用】　

到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯存在兩種非溶劑化晶型（I晶型和II晶型）和五種溶劑化合物（甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯和苯），其中應(yīng)用于臨床治療的主要是II晶型。螺內(nèi)酯作為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，主要作用于集合管及遠(yuǎn)曲小管，阻斷了Na+-K+和Na+-H+的交換，導(dǎo)致Na+、Cl-和水排泄增多而K+、Mg2+和H+排泄減少，但對(duì)于Ca2+和P3—的作用不確定。因?yàn)槁輧?nèi)酯僅僅作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，對(duì)腎小管其它各段無作用，故其利尿作用很弱。該藥物主要與其余利尿藥物配合使用，用于治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫等水腫性疾病。本身可以診斷和治療原發(fā)性醛固酮增多癥，以及作為輔助藥物治療高血壓，還可以與噻嗪類利尿劑配合使用增強(qiáng)利尿效應(yīng)和預(yù)防低鉀血癥。

【主要參考資料】

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