52-39-1 / 醛固酮的發(fā)展史：一位偉大醫(yī)生留下的遺產(chǎn)

醛固酮在心血管疾病和慢性腎病中的作用

醛固酮是一項(xiàng)相對(duì)較新的發(fā)現(xiàn)。在1953年，Simpson和Tait從500kg的牛腎上腺中提取出21mg醛固酮晶體。數(shù)月后，美國(guó)和瑞士確認(rèn)了這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)；在1954年，醛固酮的結(jié)構(gòu)被確認(rèn)并發(fā)表出來(lái)。一年以后，Jerome Conn描述了由腎上腺腫瘤引起的醛固酮增多癥，并導(dǎo)致高血壓及低血鉀綜合征，這一綜合征后來(lái)以他的名字命名。

最初，臨床醫(yī)生和研究者認(rèn)為醛固酮的作用是細(xì)胞外液容量和鉀平衡調(diào)節(jié)；而在它的發(fā)現(xiàn)之后的十年里，它被貶為次要角色——激素的“萬(wàn)神殿”。正如我以前的學(xué)員之一在出席會(huì)議時(shí)曾經(jīng)說(shuō)過，醛固酮是“你祖母的激素”，在促進(jìn)體積容量的動(dòng)態(tài)平衡上退居為非常次要的角色。

然而，在過去的二十年中，曾經(jīng)造成廣泛影響的對(duì)于醛固酮的認(rèn)識(shí)，卻在我們的見證下發(fā)生了一場(chǎng)驚人的轉(zhuǎn)變。根據(jù)我們目前的了解，可以斷定醛固酮影響心臟、血管、腎臟，并且可以促進(jìn)血管重塑、膠原形成和內(nèi)皮功能障礙。

通過不需要基因活化、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的經(jīng)典途徑信號(hào)傳導(dǎo)這一響應(yīng)方式，醛固酮已經(jīng)顯示出具有快速非基因效果。這些在充血性心臟衰竭和進(jìn)行性腎功能不全的病理生理中做出了實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。這些新的見解刺激了關(guān)于醛固酮阻斷研究的興趣，這也許可以作為減少蛋白尿、延緩慢性腎病進(jìn)展的新策略。

從1999年RALES研究結(jié)果發(fā)表起，各種各樣的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）的拮抗作用可以給心血管賦予戲劇性的益處。根據(jù)EPHESUS和EMPHASIS-HF的研究結(jié)果，MRA療法在降低收縮期心衰患者心血管事件和猝死風(fēng)險(xiǎn)中可以起到作用。

一位遠(yuǎn)見卓識(shí)的臨床醫(yī)生留下的遺產(chǎn)

在這樣的背景下，我想感謝John H. Laragh醫(yī)生，他已于2015年3月20日逝世，享年90歲。Laragh醫(yī)生在醫(yī)療領(lǐng)域是一位巨人，他對(duì)于高血壓及其血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了開創(chuàng)性的研究。Laragh日以繼夜伏案工作，將他在高血壓、慢性腎病和心臟衰竭方面的研究成果轉(zhuǎn)化為全新的治療方法。他在高血壓和心血管藥物領(lǐng)域做出的變革性貢獻(xiàn)可以形象地描述為顛覆性創(chuàng)新，從實(shí)質(zhì)上改變了高血壓在全球范圍內(nèi)的處理模式。

在闡明醛固酮對(duì)一般惡性高血壓和心血管疾病發(fā)病機(jī)理的影響方面，Laragh也起到了舉足輕重的作用。杰出的他在上世紀(jì)六七十年代再次發(fā)現(xiàn)了腎素——一種現(xiàn)在我們認(rèn)為在原發(fā)性高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制上起到重要作用的激素。Laragh的開創(chuàng)性研究刺激了腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑的發(fā)展，并引領(lǐng)兩個(gè)新類別藥物的發(fā)現(xiàn)——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）——這兩種藥物不僅用來(lái)治療高血壓，而且也為心血管疾病、糖尿病和慢性腎病帶來(lái)了巨大變革。

Laragh在描繪醛固酮在心血管疾病調(diào)解方面的病理生理作用上做出的重要貢獻(xiàn)并沒有獲得廣泛贊譽(yù)。的確，他的研究事業(yè)是從醛固酮開始的。Jerome Conn關(guān)于醛固酮增多癥最初的研究結(jié)果發(fā)表后不久，Laragh決定對(duì)醛固酮水平異常升高是否為高血壓常見原因做出調(diào)查。通過與Stanley Ulick的合作，Laragh開發(fā)出了雙同位素稀釋法來(lái)測(cè)量醛固酮，在其中合成醛固酮被氚化、純化，并注射到患者體內(nèi)。接著，他收集了24小時(shí)尿樣，從樣品中純化尿代謝物，用碳14將其乙酰化，并再次純化。3～5周的緊張工作后，他們通過測(cè)定氚/碳14的比例來(lái)計(jì)算醛固酮分泌物量。顯然，發(fā)明這一測(cè)定方法的過程冗長(zhǎng)乏味又充滿挑戰(zhàn)，但它使腎素-血管緊張素系統(tǒng)的研究得以出現(xiàn)爆炸式的發(fā)展。

Laragh觀察到，對(duì)惡性高血壓患者進(jìn)行雙側(cè)增生腎上腺切除未能降低患者顯著升高的血壓。因此，他提出一個(gè)尚未被確定的假設(shè)：激素刺激惡性高血壓患者的腎上腺，并且相同的介質(zhì)也可以刺激患者的高血壓。這一假設(shè)中的物質(zhì)會(huì)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)嗎？

一項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)

碰巧，Ciba制藥公司剛剛成功合成出腎素-血管緊張素級(jí)聯(lián)的血管活性產(chǎn)物——血管緊張素II（Ang II）。Laragh得到了Ang II的樣品，把它及若干作為對(duì)照研究的其他血管活性藥物注入到正常志愿受試者體內(nèi)。只有Ang II刺激了醛固酮的分泌。

這一開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生廣泛影響，并且使關(guān)鍵的腎素-血管緊張素系統(tǒng)研究興趣再次復(fù)活。為了表彰他的發(fā)現(xiàn)，Laragh被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)高血壓理事會(huì)授予斯托弗獎(jiǎng)。

從我們調(diào)查的醛固酮在心血管、腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科眾多病理生理作用中，我們能體會(huì)到Laragh早期專注于醛固酮的意義以及醛固酮在心血管和腎臟疾病中的重要性?，F(xiàn)在，為了確定以MRA為基礎(chǔ)的藥物治療方案能否減少心血管事件，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，從而拯救那些全球范圍內(nèi)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)罹患慢性腎病的患者。

例如，六項(xiàng)美國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov）標(biāo)識(shí)的基于MRA的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中三項(xiàng)針對(duì)接受透析的終末期腎病患者，三項(xiàng)為慢性腎病患者。不僅如此，三項(xiàng)針對(duì)慢性腎病和心衰患者M(jìn)RA療法的平行臨床試驗(yàn)（FIGARO，F(xiàn)IDELIO和FINESSE）將會(huì)開始，用來(lái)研究finerenone（一種新型非甾體類MRA）是否可以在減少心血管硬終點(diǎn)上有所建樹。

領(lǐng)導(dǎo)力的全球遺產(chǎn)

雖然我專注于Laragh在描繪醛固酮的重要性方面的開創(chuàng)性作用，我必須同樣強(qiáng)調(diào)他在醫(yī)療界領(lǐng)導(dǎo)者的角色。Laragh建立了第一個(gè)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家心臟、肺和血液研究所的支持高血壓中心。他是美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)的奠基人，這一學(xué)會(huì)在今年五月迎來(lái)了它31周歲生日。Laragh教育和指導(dǎo)了高血壓和心腎醫(yī)學(xué)第二代全球領(lǐng)導(dǎo)者，包括Hans Brunner、Haralambos Gavras、Fritz Buhler、Massimo Volpe、Steven Atlas、Lawrence Krakoff、Michael Weber，和已故的Leslie Baer。

我很驕傲地說(shuō)，John Laragh是我在哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院上學(xué)時(shí)的老師，那時(shí)他正在進(jìn)行他關(guān)于醛固酮作用的開創(chuàng)性研究。25年過去了，我也有幸與他共同成為美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)的創(chuàng)始人之一。然而，可能最重要的是，他用他的研究、他的教學(xué)和臨床專業(yè)知識(shí)，直接或間接地造福了不計(jì)其數(shù)的患者。