52-90-4 / L-半胱氨酸的作用和合成方法

背景^[1][2]

L-半胱氨酸和胱氨酸是含硫的非必需氨基酸，它們是組成蛋白質(zhì)的基本單元之一，廣泛用于醫(yī)藥、食品、化妝品的加工制造。L-胱氨酸是形成皮膚不可缺少的物質(zhì)，能加速燒傷的恢復(fù)及放射性損傷的化學(xué)防護(hù)，能刺激紅細(xì)胞、自細(xì)胞的增生。L-半胱氨酸所帶的琉基具有許多重要的生理作用，可以緩解藥物(酚、萘、苯、氰離子)中毒，對(duì)放射線也有防治效果。同時(shí)L-半胱氨酸能促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)，可用于治療脫發(fā)癥。

Ⅳ-乙酰-L-半胱氨酸是L-半胱氨酸的衍生物，具有許多重要的生物活性，可作為祛痰劑、乙酰氨基苯酚的有效解毒藥，還可減輕環(huán)磷酰胺等化療藥物引起的血尿，也是復(fù)合結(jié)晶氨基酸注射液中的重要組成成分一半胱氨酸的其它衍生物，如L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽可以用于治療支氣管炎，鼻粘膜滲出性炎癥等癥狀。此外，利用L-半胱氨酸的Mailard反應(yīng)，可以人工調(diào)制出象牛肉、豬肉加熱烹調(diào)時(shí)所產(chǎn)生的“肉香”，作為調(diào)味劑使用。

目前，我國(guó)生產(chǎn)L-胱氨酸和L-半胱氨酸的技術(shù)水平較低，主要采取毛發(fā)水解(酸水解和堿水解)來(lái)提取。L-胱氨酸，再通過(guò)電解還原生產(chǎn)一半胱氨酸。L-胱氨酸的年產(chǎn)量300t以上，大部分用于出口。L-胱氨酸的水解生產(chǎn)方法盡管被廣泛采用，但該方法產(chǎn)量低、能耗高，水解過(guò)程產(chǎn)生難聞氣體及大量的廢酸。而化學(xué)方法合成L-半胱氨酸不僅需要很多步驟，而且產(chǎn)生DL-型外消旋體，只有經(jīng)過(guò)化學(xué)拆分才能得到所需要的半

胱氨酸，因此只用于合成L-半胱氨酸的中間體。盡管L-胱氨酸和L-半胱氨酸的微生物方法生產(chǎn)日益受到人們的重視，但是由于技術(shù)原因，僅日本報(bào)道了有關(guān)微生物酶法生產(chǎn)L-胱氨酸和L-半胱氨酸的較為成熟的生產(chǎn)工藝，近幾年來(lái)，韓國(guó)和德國(guó)的研究人員也報(bào)道了一些有關(guān)微生物方法生產(chǎn)L-胱氨酸和L-半胱氨酸的新的研究成果。

化學(xué)活性^[2]

(1)容易被氧化

L-半胱氨酸可以被空氣中的氧氧化變成胱氨酸。

(2) 與其它琉基化合物反應(yīng)

(3)還原雙硫鏈化合物

(4)與重金屬鹽反應(yīng)

(5)與有機(jī)鹵化物反應(yīng)

生理功能^[2]

(1)L-半胱氨酸由于在生物體內(nèi)具有抱合作用等，故對(duì)范圍廣泛的毒物(如甲醛、乙醛，氯仿、四氯化碳、鉛、鏞、氯甲汞、過(guò)氧化脂、PcB河豚毒，酒精等)具有有效的解毒作用，這些都已被實(shí)驗(yàn)所證明。

(2)用半胱氨酸可以有效地預(yù)防和治療放射性傷害。

(3)L-半胱氨酸在皮膚蛋白的角蛋白生成中維持重要的巰基酶的活性，并且補(bǔ)充巰基，以維持皮膚的正常代謝。還可用于治療廣泛的皮膚病(如通常的痤瘡、蕁麻疹，中毒疹、藥疹，濕疹，肝斑等)。它對(duì)農(nóng)藥皮膚炎，中毒兼中毒性肝炎等也都有療效。

(4)每當(dāng)出現(xiàn)炎癥、過(guò)敏使膽磷酯酶等的巰基酶降低時(shí)，補(bǔ)給L-半胱氨酸可維持琉基酶的靜性，改善炎癥和過(guò)敏的皮膚癥狀。

(5)由于L-半胱氨酸具有溶解角質(zhì)的作用，所以對(duì)角質(zhì)肥厚的皮膚病也有效。

(6) 半胱氨酸具有防止生物體衰老的功能。

(7) 半胱氨酸腺主要分布在肝，脾腎中外，還大量積聚在人體表面(包括皮膚、粘膜、消化器表面等)，在異物(包括經(jīng)I：1攝取的、從大氣吸入的與皮膚接觸侵入的異物)侵入時(shí)可強(qiáng)化生物體自身的防衛(wèi)能力，調(diào)整生物體的防御機(jī)構(gòu)。

適應(yīng)癥^[3]

自頭發(fā)中制得，常用其鹽酸鹽，含有巰基，參與細(xì)胞的還原過(guò)程和肝臟中的磷脂代謝，有保護(hù)肝細(xì)胞和強(qiáng)化肝功能的作用。臨床用于治療放射性藥物中毒、銻劑中毒、肝炎，以及預(yù)防肝壞死等。

規(guī)格^[3]

注射用半胱氨酸：0.1g。

用法用量^[3]

肌內(nèi)注射：0.1～0.2g，1～2次/d。臨用前將粉針劑溶于所附磷酸氫二鈉緩沖液2ml中。

注意事項(xiàng)^[3]

臨用前溶于附帶的磷酸二鈉緩沖劑。

其他用途^[4]

根據(jù)構(gòu)型的不同，半胱氨酸有L型、D型和DL型之分，而在體內(nèi)具有生理活性的為L(zhǎng)型半胱氨酸。L-半胱氨酸是組成蛋白質(zhì)的成分之一，是一種a氨基酸，它的存在可以保持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，同一條或不同多肽鏈兩個(gè)L-半胱氨酸殘基間以二硫鍵(一S—S一)連接，使蛋白質(zhì)具有穩(wěn)定的空間立體結(jié)構(gòu)。L-半胱氨酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)20多種氨基酸中具有活性巰基的氨基酸，它在醫(yī)藥、食品、飼料、化妝品等行業(yè)具有廣泛的用途。

1.在醫(yī)藥中的應(yīng)用

在醫(yī)藥上，L-半胱氨酸鹽酸鹽具有恢復(fù)肝功能的作用，用于治療放射性藥物中毒、銻中毒、肝炎、血清病；N一乙酰一L-半胱氨酸是粘液溶解性祛痰劑，通過(guò)其分子中的一SH 能使粘液中粘蛋白的～S—S一鍵斷裂，使粘度迅速下降，在幾分鐘內(nèi)，使痰液易于咳出或吸出，改善呼吸狀況，適用于肺合并癥的治療及急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液稠厚、咳痰困難、氣管阻塞等。

國(guó)外進(jìn)行外科手術(shù)后的病人常使用此藥，使支氣管濃稠的痰液化稀，防止咳嗽，以免振動(dòng)傷口。此外，N-乙酰-L-半胱氨酸的3 水溶液(國(guó)外稱為“阿西丁”)可治療角膜炎；可作為穩(wěn)定劑用于氨基酸輸液中。L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽可用于肝炎、肝硬化病人，增強(qiáng)肝功能、用于白血球減少癥、放射線所造成的損害。L-半胱氨酸還具有消炎、止痛、抑制細(xì)菌和癌細(xì)胞生長(zhǎng)等作用。

2.在食品工業(yè)中的應(yīng)用

①食品增香劑與發(fā)色劑；②面包添加劑；③油脂抗氧劑和保鮮劑；④防止食品褐變。

3.在化妝品中的應(yīng)用

人們發(fā)現(xiàn)用L-半胱氨酸生產(chǎn)美白化妝品非常理想，對(duì)其開(kāi)發(fā)和使用正處在迅速地發(fā)展中。最近的光醫(yī)學(xué)、光生物學(xué)的研究表明：在表皮最下層的色素細(xì)胞可產(chǎn)生底層黑色素造成黑色素沉著，使表皮出現(xiàn)黑斑。色素細(xì)胞中所含有的具巰基(一SH)基團(tuán)的L-半胱氨酸，可調(diào)節(jié)黑色素的生成，因?yàn)長(zhǎng)-半胱氨酸的巰基(一SH)具有還原能力和化學(xué)反應(yīng)活性。

4.在飼料中的應(yīng)用

在飼料添加劑方面，據(jù)德國(guó)莫勒斯公司(Moeller Co、)統(tǒng)計(jì)，除了賴氨酸、谷氨酸與蛋氨酸以外，以L-胱氨酸的用量為最大。由于L-胱氨酸的溶解度太小(在室溫時(shí)每1升水中只能溶解0.1lg)，所以需制備成L-半胱氨酸才能添加到飼料中予以使用。

生產(chǎn)方法^[4]

目前L-半胱氨酸的合成主要有毛發(fā)水解后還原法、酶法合成法、化學(xué)合成法和發(fā)酵法等。我國(guó)對(duì)L-半胱氨酸的生產(chǎn)主要依靠毛發(fā)酸水解后提取L-胱氨酸，然后將L一胱氨酸經(jīng)化學(xué)或電解還原制備得到L-半胱氨酸，國(guó)外有酶法合成和化學(xué)合成兩種方法?，F(xiàn)將各種生產(chǎn)方法分述如下：

1.毛發(fā)水解后還原法

毛發(fā)(頭發(fā)、豬毛、羽毛梗)的主要成分是角蛋白，它是由各種n一氨基酸組成，其中L-半胱氨酸含量為12 ～14 ，因此工業(yè)上常利用毛發(fā)水解來(lái)制取L-胱氨酸，然后經(jīng)電解還原得到L-半胱氨酸。角蛋白的水解一般采用堿水解和酸水解兩種方法，由于堿水解法對(duì)角蛋白水解后氨基酸破壞比較嚴(yán)重，收率較低，另外堿水解還會(huì)產(chǎn)生氨基酸的外消旋反應(yīng)，因此目前一般采用酸水解法進(jìn)行生產(chǎn)。酸水解得到的L-胱氨酸需進(jìn)一步用電解還原或者錫粉還原才能得到L-半胱氨酸。

2.化學(xué)合成法

1997年四川大學(xué)化學(xué)系提出根據(jù)”不對(duì)稱合成原理”化學(xué)合成L-半胱氨酸的途徑。合成原理是利用氯代烷類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)、加成反應(yīng)、還原反應(yīng)、取代反應(yīng)，最后得到半胱氨酸，半胱氨酸的提取率是7.5?；瘜W(xué)合成半胱氨酸需多步反應(yīng)，產(chǎn)生DL-型外消旋體，只有經(jīng)過(guò)化學(xué)拆分才能得到所需要的L-半胱氨酸，用于L-半胱氨酸中間體的合成。

3. 發(fā)酵法

L-半胱氨酸的發(fā)酵法生產(chǎn)現(xiàn)在正處于嘗試探索階段，大規(guī)模的生產(chǎn)還受到一定條件的限制，其主要原因是因?yàn)槲⑸矬w內(nèi)的L-半胱氨酸合成過(guò)程復(fù)雜，而且合成中的關(guān)鍵問(wèn)題是一SH的來(lái)源。對(duì)大多數(shù)的植物和微生物來(lái)說(shuō)，一SH基團(tuán)來(lái)源于S()；一，而S()j一可還原為某種硫化物，這正是發(fā)酵法制取L-半胱氨酸難以解決的問(wèn)題。目前尚未見(jiàn)到以野生型菌株進(jìn)行發(fā)酵法生產(chǎn)L-半胱氨酸的報(bào)道。但國(guó)外一些學(xué)者對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生L-半胱氨酸的酶系和調(diào)控基因進(jìn)行了研究，試圖以突變株或工程菌株進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)L-半胱氨酸

4. 酶法合成

用酶法合成有用物質(zhì)，多為比較昂貴的精細(xì)化工產(chǎn)品，合成產(chǎn)物的最大特點(diǎn)是具有光學(xué)活性，而且工藝簡(jiǎn)單，是化學(xué)合成法所不可比擬的。近年來(lái)，以微生物為酶源，采用酶法制備氨基酸的技術(shù)有了快速的發(fā)展。

5.用基因工程技術(shù)構(gòu)建L-半胱氨酸工程菌

基因工程技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于微生物的菌種改良，它不僅擴(kuò)大了菌種改良的方向和范圍，而且使微生物菌種的改造由未知的突變和誘變發(fā)展為有目的定點(diǎn)突變，它主要通過(guò)以下幾個(gè)途徑增強(qiáng)生產(chǎn)菌株的生產(chǎn)能力：(1)利用多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)，改造目的基因，使基因產(chǎn)物的活力增加；(2)使用強(qiáng)啟動(dòng)子或獨(dú)立啟動(dòng)子增強(qiáng)目的基因的轉(zhuǎn)錄數(shù)；(3)把目的基因克隆到更容易獲得產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)菌株或其它菌株中，例如，把目的基因轉(zhuǎn)入對(duì)底物的耐受性增強(qiáng)或者對(duì)產(chǎn)物的反饋抑制具有抗性的菌株；(4)克隆有利于目的基因轉(zhuǎn)錄的激活基因或缺失抑制基因。

主要參考資料

[1] 楊金奎, 何璧梅. 微生物方法生產(chǎn) L—半胱氨酸的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 2001, 22(4): 179-182.

[2] 陳敏元. L—半胱氨酸及其應(yīng)用的進(jìn)展[J]. 化工進(jìn)展, 1992 (2): 26-30.

[3] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[4] 賈存江, 王英燕, 趙麗麗. L-半胱氨酸的生產(chǎn)方法及應(yīng)用進(jìn)展[J]. 齊魯藥事, 2007, 26(9): 553-555.